亚洲高血压患者卒中防治-专家版-Update

血管紧张素II异常的血管收缩

交感神经系统激活醛固酮血管加压素胶原收缩性PAI-1分泌/

血栓形成血小板聚集超氧化物产生内皮素血管平滑肌增生肌细胞增生BurnierM,BrunnerHR.Lancet.2000;355:637–645.

血管紧张素II的病理生理学作用第一页，共47页。WHO最新报告“......在导致过早死亡的原因中，高血压是唯一的、最重要的可预防因素......。因此，国际各国的高血压指南始终提倡严格的筛查和治疗策略。”2000年全球高血压患者总数N=9.72亿(95%CI957-987)),26.4%2025年全球高血压患者总数N=15.6亿(95%CI1.54-1.58),29.2%Lancet2005;365:217-223第二页，共47页。全球高血压患者血压良好控制的患者不足1/3除此之外，还有很多未治疗和未诊断的高血压患者(2/3)目前高血压治疗并不成功第三页，共47页。血压降低2mmHg心血管事件风险即可降低10%以上61项前瞻性临床观察的荟萃分析

100万成年人1270万人-年LewingtonSetal.Lancet2002;360:1903-1913.收缩压平均降低2mmHg卒中死亡率风险降低10%缺血性心脏病死亡风险降低7%第四页，共47页。肾脏疾病左心室肥厚+功能障碍血管壁增厚/僵硬内皮功能异常糖代谢异常胰岛素抵抗神经内分泌激活血压变化凝血机制改变肥胖/内脏脂肪堆积视网膜病变脂代谢异常动脉粥样硬化形成

高血压症状血压升高+.....第五页，共47页。卒中

是可预防的灾难！第六页，共47页。卒中威胁预防是最好的治疗防病的医生比治疗的医生更好第七页，共47页。死亡率：全球每年500万人是第二大致死原因发病率:>每年1500万照顾和护理费用大大增加病人生活质量和自理能力大大下降同心脏病突发相比，许多人更担心卒中1000万人中因卒中产生的医疗费用为15-20亿美元卒中威胁第八页，共47页。2000年脑血管疾病的死亡率0246810121416风湿性心脏病高血压冠心病脑血管疾病其它（100000）中国人群死亡及其危险因素流行水平趋势和分布,中国协和医科大学出版社,2005年9月第九页，共47页。收缩压和卒中再发的关系具有脑血管病史的1520名患者随访4年，平均收缩压和卒中再发的关系降压治疗对中国脑血管病患者脑卒中再发预防的多中心随机双盲对照临床研究.中华心血管病杂志，2005;33(7):613-617.第十页，共47页。亚洲人

比高加索人

卒中发生率更高!!!第十一页，共47页。卒中的危险因素不可纠正的危险因素年龄较大男性非白人种族家族史既往卒中史可纠正的危险因素血压升高糖尿病心房颤动

颈动脉疾病高脂血症吸烟肥胖饮酒过多Alberts.CurrOpinMedRes2003;19:438–441.

EuropeanStrokeInitiativeExecutiveCommittee.CerebrovascDis2003;16:311–337.InternationalSocietyofHypertensionWritingGroup.JHypertens2003;21:651–653.第十二页，共47页。现代高血压治疗的重要支柱血压降低效果耐受性/坚持服药靶器官保护心血管病死率发病率预防无事件生存和维持生活质量第十三页，共47页。肾素-血管紧张素-醛固酮系统非ACE途径(如糜酶)血管紧张素原血管收缩细胞生长钠水潴留交感神经系统激活肾素血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素转换酶咳嗽,

血管水肿优点?缓激肽非活性成分血管扩张抗增殖作用(激肽)醛固酮AT2AT1第十四页，共47页。ACE抑制剂对卒中的作用

一级和二级预防下述研究未证实ACEI有降压外的对卒中的进一步降低作用ALLHAT年老高危的高血压患者,卒中:利尿剂>ACEI研究设计有争议;研究结果受较多黑人患者影响HOPE

主要是高危冠心病患者,在其它药物基础上添加雷米普利或安慰剂收缩压降低3mmHg或更多?(24h动态血压11mmHg),卒中降低32%EUROPA主要是高危冠心病患者,在其它药物基础上添加培哚普利或安慰剂收缩压下降3mmHg,卒中降低26%，没有差异PROGRESS卒中后，50%正常血压,培哚普利/吲达帕胺或安慰剂收缩压降低9mmHg,卒中降低28%STOP-2年老的高血压患者,ACEI或钙拮抗剂或受体阻断剂/利尿剂收缩压降低0-1mmHg,卒中无显著差异第十五页，共47页。特异性选择阻断

AT1受体也阻断非ACE途径产生的血管紧张素II刺激AT2受体除降低血压外，有其它疗效体内没有缓激肽的增加

副作用少见血管紧张素受体拮抗剂和ACEI的作用比较第十六页，共47页。平衡AT1阻断.血管紧张素IIAT1AT2独立的卒中预防作用?促进神经再生第十七页，共47页。心血管事件链：肾素-血管紧张素系统的意义LIFE,SCOPERENAALIDNT,IRMAMARVALELITE,OPTIMAALVALUEVALIANTVal-HeFTJIKEIHEART冠心病缺血血栓TIA心绞痛心肌梗塞卒中心率失常功能障碍严重缺血慢性心力衰竭新出现的其它事件终末期肾病死亡健康动脉粥样硬化左心室肥厚肾脏损害内皮功能障碍高血压高血脂糖尿病吸烟应激神经内分泌活化第十八页，共47页。肾小球滤过率蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化血管紧张素II对器官损害的关键作用AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999;20(14):9971008,DahlöfBJHumHypertens1995;9(suppl5):S37S44,DaughertyAetalJClinInvest2000;105(11):16051612,FyhrquistFetalJHumHypertens1995;9(suppl5):S19S24,BoozGW,BakerKMHeartFailRev1998;3:125130,BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories1999:16821704,AndersonSExpNephrol1996;4(suppl1):3440,FogoABAmJKidneyDis2000;35(2):179188AIIAT1

受体动脉粥样硬化血管收缩血管增厚内皮功能障碍左心室肥厚纤维化重塑凋亡卒中死亡LV=左心室;MI=心肌梗塞;GFR=肾小球滤过率高血压心力衰竭心肌梗塞肾衰竭缬沙坦第十九页，共47页。JIKEIHEART研究

心血管事件链氧化应激/内皮功能障碍靶器官损害危险因素:糖尿病高血压血管功能缺陷血管疾病组织损伤(心肌梗塞，卒中)病理学重塑靶器官功能障碍

(慢性心力衰竭、肾脏)死亡AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-163.终末期器官衰竭JIKEIHEART研究VALIANTVALUE第二十页，共47页。JIKEIHEART研究日本人群中最大规模的心血管干预试验第二十一页，共47页。JIKEIHEART研究由研究者启动和指导前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE）总计入选日本3081例高血压、冠心病和/或心衰患者应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压，所要达到的目标血压为130/80mmHgLancet2007.InPress.第二十二页，共47页。心血管事件链:干预心血管疾病进展AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-63.危险因素:高血压糖尿病

高脂血症胰岛素抵抗动脉粥样硬化和左心室肥厚心肌梗塞(MI)重塑心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏疾病死亡JIKEIHEART研究血压139/81mmHg病史

高血压

(88%)冠心病(33%)心力衰竭(11%)高脂血症(53%)糖尿病

(20%)第二十三页，共47页。研究设计研究假设在常规治疗基础上联合缬沙坦治疗，可以改善高血压和心血管疾病患者的发病率和死亡率主要终点心血管发病率和死亡率的复合终点**：卒中或TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗第二十四页，共47页。治疗流程非ARB治疗组入选常规治疗（非ARB）+非ARB+缬沙坦80mg+缬沙坦40-160mg+非ARB+非ARB+非ARB缬沙坦治疗组目标血压：130/80mmHg基线血压:

139.2/81.4mmHg

基线血压:

138.8/81.4mmHg随机分组0剂量调整

8-12周剂量调整12-16周研究结束-4周Lancet2007.InPress.第二十五页，共47页。以上数值为平均值缬沙坦治疗组（N=1541）非ARB治疗组（N=1540)男性1020（66%）1023（66%）女性520（34%）517（34%）年龄（岁）65（10）65（10）BMI（kg/cm2）24（3）24（3）吸烟者259（17%）262（17%）收缩压（mmHg）139.2（11.4）138.8（10.6）舒张压（mmHg）81.4（10.5）81.4（10.8）心率（/分钟）71（11）71（11）患者基线特征Lancet2007.InPress.第二十六页，共47页。基线时用药情况治疗药物缬沙坦组非ARB组N=1,541N=1,540CCB1041(68%)1011(66%)ACE-I548(36%)525(34%)β-阻滞剂486(32%)502(33%)α-阻滞剂74(5%)93(6%)噻嗪类利尿剂29(2%)39(3%)醛固酮拮抗剂52(3%)64(4%)其他利尿剂117(8%)126(8%)他汀类461(30%)490(32%)贝特类42(3%)37(2%)第二十七页，共47页。显著优势数据和安全监察委员会建议，鉴于缬沙坦组的显著优势，研究启动3年后，考虑伦理因素而提前终止Lancet2007.InPress.第二十八页，共47页。试验资料3085例患者符合入选标准4例退出3081例随机分组缬沙坦组1541例非ARB组1540例1541例进行ITT分析1540例进行ITT分析8例退出

8例失访6例退出

7例失访第二十九页，共47页。JIKEIHEART研究：积极的血压控制试验杂志基线研究终点HOTLancet1998175/105142/83CAPPPLancet1999161/99150/90STOP-2Lancet1999194/98159/81ALLHATJAMA2000145/83136/76NORDILLancet2000173/106151/88INSIGHTLancet2000173/99138/82LIFELancet2002174/98145/81VALUELancet2004154/88138/79ASCOT-BPLALancet2005164/95137/78JIKEIHEART139/81131/77摘自B.DaholfWCCHotlinePressConference,September2006,Spain第三十页，共47页。血压研究结果时间

(月)缬沙坦组(N=1,541)非ARB组

(N=1,540)基线降低缬沙坦非ARB组8.2/4.77.2/3.708010012014016006121824303642收缩压(mmHg)舒张压//平均动脉压131vs132mmHg无显著差异平均舒张压77vs78mmHg无显著差异.Lancet2007.InPress.第三十一页，共47页。主要研究终点

心血管发病率和死亡率的复合终点卒中或短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、慢性心力衰竭或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗0缬沙坦组

92次非ARB组149次HR=0.61,p=0.00021危险人数缬沙坦组

15411504144112571092855689368368非缬沙坦组

15401502144712621075835657344343

0612182430364248510事件发生率

%1539%研究结束时平均血压达

131/77mmHg

Lancet2007.InPress.第三十二页，共47页。卒中新发或再发缬沙坦组29次非ARB组

48次HR=0.60,p=0.02895%CI

危险人数缬沙坦

15411504144212581093855689368368

非ARB组

15401502145012661079836656343343

06121824303642480.01.02.03.0事件发生率

%3.540%Lancet2007.InPress.第三十三页，共47页。心力衰竭住院缬沙坦组19次非ARB组

36次HR=0.54,p=0.0290危险人数缬沙坦

15411504144112571093856690369368

非ARB组

154015021448126410778376573433430612182430364248事件发生率

%1.00.546%Lancet2007.InPress.第三十四页，共47页。心绞痛住院缬沙坦组19次非ARB组

53次危险人数缬沙坦

15411504144112571092855689368368

非ARB组15401504145012651078837658343343

0612182430364248HR=0.35,p=0.0000795%CI0

134事件发生率

%265%Lancet2007.InPress.第三十五页，共47页。终点治疗结果p0.00020.02800.75450.00010.02930.03400.89660.75370.9545主要终点联合终点二级终点卒中/短暂性脑缺血发作心肌梗死心绞痛住院心衰住院主动脉夹层动脉瘤透析，血肌酐双倍增高全因死亡率心血管死亡率0.1250.250.5124Lancet2007.InPress.第三十六页，共47页。相关性讨论在获得相同血压控制的同时，显著降低心血管事件和西方研究相比，仅为半数剂量(日本临床实践证实)VALUE,VALIANTandVal-HeFT等研究也证实其对日本（亚裔）也具有血压控制之外的优势

很可能影响日本以外各国的临床实践第三十七页，共47页。高血压的治疗-趋势目标血压治疗风险血压第三十八页，共47页。高血压的治疗-趋势

缬沙坦作为附加治疗血压控制良好

+靶器官保护>血压目标血压治疗风险血压第三十九页，共47页。缬沙坦的作用机制优势在AT1受体部位特异性阻断AII

刺激AT2受体

抗动脉粥样硬化作用抗血栓/促纤溶活性左心室肥厚改善

血管结构和功能改善心房颤动改善抗纤维化作用

脑血流量/脑血管自身调节改善抗炎症作用

中心动脉血压降低BD2002第四十页，共47页。心-肾-血管事件链(Dzauetal2006)

肾素-