代谢综合征的治疗原则与监护糖尿病简河北药师网

代谢综合征的治疗原则与监护糖尿病简河北药师网现在是1页\一共有152页\编辑于星期四一例5岁儿童死于心肌梗死

急性心肌梗死的高危因素-心肌梗死预防应从5岁开始9大风险因素：血脂异常肥胖紧张压力大高血压过度饮酒缺乏运动糖尿病吸烟缺乏新鲜果蔬MeteuszT,MariwzG,MarekG,etal.Comparisonoffive–yearoutcomesofpatientswithandwithoutcornictatalocculusionofnoninfarctcoronaryarteryafterprimarycornaryinterventionforST-seymentelevationacutemyocardiolinfarction[J].AmJCardiol2012,109:208-2132023/4/42现在是2页\一共有152页\编辑于星期四我国的五高症形势严峻高血压：2.9亿高脂血：2.1亿糖尿病：1.14亿痛风：1.1亿肥胖：0.64亿

总计:?

YangW，XiaoJ，YangZ,etal.Serumlipidsandlipoproteinsinchinesemenandwomen[J].Circulation,2012,125:2212-22222023/4/43现在是3页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护一、代谢综合征的概述

伴随社会、经济发展；生活方式、饮食结构的改变；体力活动减少而摄入热量明显增多；造成体能过剩。一组复杂的代谢紊乱综合征正悄然袭来，由其导致的终点事件，包括心脑血管疾病、糖尿病肾病、痛风、血栓和脑卒中正严重威胁着人类的健康。

代谢谢综合征(metabolicsyndrome)是多种代谢成分异常聚集病理状态，为共同具有胰岛素抵抗的病生理特点的代谢性疾病的总和。2023/4/44现在是4页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护一、代谢综合征的概述-疾病基础

代谢综合征的病理基础是中心性肥胖(啤酒肚)，核心是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的原因十分复杂：含概遗传性(基因缺陷-遗传基因白菜帮子-海鲜)和获得性(环境因素)。基因缺陷可发生在胰岛素受体和受体后信号转导的各个途径，获得性因素包括:胰岛素受体抗体、胰岛淀粉样多肽、高胰岛素血症、高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症、微量白蛋白尿、动脉粥样硬化、生活方式及饮食结构不合理。2023/4/45现在是5页\一共有152页\编辑于星期四各危险因子相互诱导-促发关系2023/4/46现在是6页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护一、代谢综合征的概述-标准

近两年前瞻性研究表明，空腹血糖在5.6～-1时，糖尿病发生风险已增加3～4倍。此外，中国人BMI>25kg/m2人群相应腰围在男性约90cm，女性约为85cm。在2004年CDS建议基础上，对MS的组分量化指标进行修订：具备以下三项或以上：(1)腹部肥胖：腰围男性>90cm(2尺7)女性>85cm(2尺6)，BMI≥28;(2)血TG≥-1(150mg.dl-1)；(3)血HDL-ch-1(40mg.dl-1)；(4)血压≥130/85mmHg；2023/4/47现在是7页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护(5)有糖尿病症状(高血糖所致的多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视物模糊等急性代谢紊乱表现)+随机血糖≥-1(200mg.dl-1)或空腹(至少8h未摄入热量)血糖(FPG)≥-1(126mg.dl-1)，葡萄糖负荷后2h血糖≥-1(200mg.dl-1)或餐后2小时血糖≥-1/(140mg.dl-1)或已确诊为2型糖尿病者。(6)血尿酸:男性≥0.48mmol(8mg.dl-1)、女性≥0.32mmol(6mg.dl-1)或诊断为痛风者。2023/4/48现在是8页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护

代谢综合征已成为心脑血管疾病等危病。同时由高血脂、高血压、糖尿病等所致血栓和动脉粥样硬化等疾病。在动脉内壁不平滑(损伤、炎症、管腔狭窄、斑块、闭塞、痉挛)、动脉粥样硬化不稳定型斑块破裂的基础上，急性血小板黏附或聚集，是血栓形成而致冠脉综合征包括：急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、心房颤动、缺血性脑卒中等事件的始动因素。成为全球和中国人群疾病中首要死因，严重威胁人类的健康和生命的延续。2023/4/49现在是9页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗疗监护-2005年WHO统计：心脑血管病已成为中国第一死因2023/4/410现在是10页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护心脑血管病成为全球和中国第一死因

依据WHO-2005年调研结果显示:心脑血管疾病已成为全球首要致死原因，亦为中国人群疾病中第一死因，排序于恶性肿瘤、慢性呼吸道疾病、艾滋病/HIV感染、肺结核、糖尿病、创伤、疟疾等之首，全球因心脑血管疾病每年死亡2.3亿例、每日死亡8400例、每10秒死亡1例，严重威胁着人群的健康和生命的延续。

孙忠实.基因组学与抗血小板药的个体化作用[J].中国医院用药评价与分析杂志，2011，11(10)：868.2023/4/411现在是11页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护一、代谢综合征概述-发病迅猛

依据统计，美国发病率约24%，欧洲为40%～50%；中华医学会糖尿病学分会调研显示，在中国城市大于20岁人群中，患病率为14%～16%，且随年龄增高而增加，在50～70岁人群中达峰，女性多于男性。住院2型糖尿病者并发症患病率分别为高血压34.2%、脑血管病12.6%、下肢血管病5.2%。(1)高血压：发病率20%，每5个成人中就有1人，患者至少2.9亿人，每年新增1000万例；(2)糖尿病：发病率9.7%，成人总数1.14亿例(农村4510;城市5930万例)；冠绝全球(1/3)。2023/4/412现在是12页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护(3)高脂血症：发病率11%，总体人数超过2.1亿例。(4)高尿酸血症和痛风：发病率13%和1.33%,增长率10%;总人数超过1亿例。(5)肥胖：成人超重率和肥胖率分别为22.8%和7.1%,城市中达到30%和12.3%,中国超重人数3亿例以上，肥胖者成人6000万例,儿童1200万例;大约50%者将患糖尿病。(6)脑血管病：增长率20%/年;目前我国有700万缺血性卒中者，新发病例150万—200万/年，每12s发病1例，21s死亡1例。2023/4/413现在是13页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护二、代谢综合征的治疗原则

代谢综合征中的每种疾病成分均为心脑血管病的高危因素，相互关联又相互影响(互为因果、互为促进)；同时若干病种联合作用更强，因此被称为“死亡重奏”（中心性肥胖、高血糖、高脂血症、高血压、高尿酸血症），同时应树立一组高度相关疾病的经济诊断与治疗的整体概念，综合治疗达标，既要进行生活方式干预，同时减重、降糖、降压、排酸、调节血脂等治疗都同等重要，均以降低各种危险因素为宗旨，严格控制各项指标，积极进行心脑血管事件的一、二级预防。2023/4/414现在是14页\一共有152页\编辑于星期四药师在代谢综合征治疗监护2023/4/415生活方式干预、健康(身、心)管理(心情愉悦、有氧运动、饮食均衡、戒烟限酒、减重、增加营养-花青素、虾青素、纤维素、卵磷脂、维生素、胡萝卜素)控制血糖、血压、血脂心脑血管不良事件一、二级预防

改善胰岛素抵抗抑酸、排酸(碱化、水化、疾病初期排酸)抗血小板(动脉)、抗凝血(静脉)抗血小板+抗凝血(心房颤动)相关和转换现在是15页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护三、代谢综合征与血脂异常

血脂异常危害很大，研究证实：血脂过高(总胆固醇、低密度胆固醇脂蛋白)是加速动脉粥样硬化的多个因素中最危险(易患)因素。多种病理状态伴有脂质代谢紊乱，使脂质侵犯主动脉和中等动脉(脑、冠状动脉、肾动脉等)。

而低密度胆固醇脂蛋白(LDL-ch)升高、

高密度胆固醇脂蛋白(HDL-ch)降低是诱发心脑血管疾病的独立危险因素。2023/4/416现在是16页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护

大型流行病研究显示，40%～60%冠心病者的HDL-ch低于40mg.dl-1。即使在TC低于200mg.dl-1时，如HDL-ch处于这种水平也会增加冠心病风险。小而致密的LDL-ch升高对心血管的危害也已被肯定。高TG血症虽不是冠心病发生的独立危险因素，但是在HDL-ch低水平的患者中，高TG和高LDL-ch都会显著增加冠心病的发生。2023/4/417现在是17页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护

(一)血脂与血脂异常

血脂是血浆(血清)中所含脂类,包括胆固醇(CH)、三酰甘油(TG)、磷脂(PL)和游离脂肪酸(FFA)等。其中，CH又分为胆固醇酯(CE)和游离胆固醇(FC)。两者相加为总胆固醇(TC)。血脂与载脂蛋白相结合形成脂蛋白溶于血浆进行转运和代谢。按其组成、密度(颗粒、水合密度、分子量、电荷等)差异，利用电泳和超速离心法分成乳糜微粒(CM)、极低密度(VLDL-ch)、低密度(LDL-ch)、中密度(IDL-CH)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)。以及载脂蛋白a、b(运输车)。2023/4/418现在是18页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(1)低密度脂蛋白(lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-ch)LDL-ch是致动脉粥样硬化的基本和重要因素，其通过血管内皮进入动脉血管壁内，在内皮下滞留的LDL-ch被修饰成氧化型LDL-ch(Ox-LDL-ch)，巨噬细胞吞噬Ox-LDL-ch后形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成脂纹和动脉粥样硬化、纤维斑块脂质核心。大量研究提示，在动脉粥样硬化形成过程中，持续发生一系列慢性炎症反应。2023/4/419现在是19页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(2)高密度脂蛋白(highdensitylipoproteincholesterol，HDL-ch):为体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白，可将血管泡沫细胞中CH携带出来，转运至肝脏进行分解和代谢，并通过抗炎、抗氧化、保护血管内皮等功能而发挥抗动脉粥样硬化作用。大量研究：血清HDL-ch与冠状动脉心脏病的发病呈负相关性，血浆HDL-ch每增加-1(15mg/dl)，则冠心病危险降低2%～3%。若血浆-1，被认为是冠心病的保护性因素。2023/4/420现在是20页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(3)极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoproteincholes，VLDL-ch)

是运输内源性三酰甘油的主要形式。正常人VLDL-ch大部分代谢变成LDL-ch。这类脂蛋白由于携带胆固醇数量相对较少，且颗粒相对较大，不易透过血管内膜，因此，正常的VLDL-ch没有导致动脉粥样硬化的作用，也非冠心病的主要危险因素，但VLDL-ch代谢产生的中密度脂蛋白具有致动脉粥样硬化的作用。2023/4/421现在是21页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(4)在所有脂蛋白成分中,谁最为风险?

★颗粒大小适中,可透过血管内膜。

★可被修饰成氧化型LDL-ch。

★可与单核细胞结合并被巨嗜细胞吞噬。

★促使细胞增殖。形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成脂纹和动脉粥样硬化。

★促使血管内皮炎症、脂质斑块的形成。

低密度脂蛋白最为风险，优先控制和降低。2023/4/422现在是22页\一共有152页\编辑于星期四低密度脂蛋白穿透血管内皮2023/4/423细胞趋化因子血管细胞粘附因子细胞间粘附因子单核细胞穿越氧化修饰细胞增殖、退化低密度脂蛋白低密度脂蛋白巨噬细胞泡沫细胞血小板衍生因子纤维细胞生长因子巨嗜细胞集合胞刺激因子现在是23页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(1)血管内皮功能受损，使LDL-ch进入管壁。(2)LDL-ch进入管壁，被氧化形成氧化LDL-ch，氧化LDL-ch可释放趋化因子，吸引血液单核细胞向管壁移行，单核细胞进入管壁形成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化LDL-ch形成泡沫。(3)泡沫细胞死亡破裂后，释放大量游离LDL-ch，在内皮下形成“脂质核心”(动脉粥瘤)。(4)激活的巨噬、淋巴、内皮细胞通过表达各种细胞因子和生长因子，使血管平滑肌移行、增生，形成纤维帽(纤维帽下覆盖着脂质斑块)。2023/4/424现在是24页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2023/4/425LDL进入动脉壁持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤炎症加剧，脂质核心增大LDL氧化泡沫细胞形成平滑肌细胞和纤维组织减少核细胞参与引发炎症平滑肌细胞增殖和产生纤维不稳定斑块形成和破裂内皮功能降低血管炎症并形成脂质核心不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓正常动脉内皮功能不全内膜增厚动脉粥样硬化不稳定斑块斑块破裂

现在是25页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2023/4/426从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成周围血管病变泡沫细胞脂纹中间病变动脉粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂现在是26页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护—动脉粥样硬化-斑块-血栓形成2023/4/427现在是27页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2023/4/428不稳定型心绞痛急性心肌梗死猝死不稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定型心绞痛稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄现在是28页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2023/4/429现在是29页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护（二）血栓形成是复杂、缓慢、多因素过程(1)不稳定型斑块—斑块栓冒破裂—血管内皮下胶原组织暴露—血小板聚集—血栓形成—(冠脉综合征):不稳定型心绞痛、脑血栓、心肌梗死(次全堵塞血管腔表现为非ST段抬高心肌梗死、完全堵塞管腔表现为ST段抬高心肌梗死)(2)稳定型斑块—体积增加—管腔狭窄—阻塞管腔70%—缺血缺氧—稳定型心绞痛、脑血栓(3)栓子(斑块)脱落—风湿性心脏病和感染性心内膜炎—赘生物脱落、二尖瓣狭窄伴心房纤颤2023/4/430现在是30页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护

附壁血栓脱落、颈动脉血栓脱落—脑栓塞(4)手术、心房颤动—血栓脱落后伴随血液回流—深静脉栓塞、肺栓塞、肾栓塞、脑卒中(5)刺激(情绪激动、寒冷)—冠状动脉痉挛—血管收缩—缺血缺氧—心肌梗死、心绞痛(6)感染—阴性菌感染所致的DIC，细菌产生的内毒素-①损伤血管内皮；②激活凝血系统；③促进炎症反应。阳性菌感染所致的DIC，细菌产生的酶与溶血毒素-①增加毛细血管通透性;②引起循环障碍;③发生中毒休克综合征。2023/4/431现在是31页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(三)血栓由纤维蛋白、红细胞和血小板构成。血栓形成位置、原因、组分比例、性状也不同。(1)动脉:血流速快，应切力强，血栓主要以血小板与纤维蛋白为主，血栓发白，体积小，附壁，如动脉粥样斑块，通常引起下游动脉的供血不足。防治以抗血小板为主(抗血小板药)。(2)静脉:血流速慢，血栓多与血液瘀滞有关，主要以交织的纤维蛋白和红细胞为主，对血小板依赖性低,血栓发红，体积大。多形成在下肢，若随血流流至肺内或其他脏器，会引起主要症状。防治以抗凝血为主(肝素、华法林、直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂)。2023/4/432现在是32页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(3)心腔内血栓形成对血小板依赖介于动静脉之间，更倾向于静脉系统血栓，心脏内的血栓脱落后沿血液循环进入大脑并阻塞血管，引起脑卒中。使卒中风险增加5倍。防治以抗凝+抗血小板(阿司匹林、肝素、华法林、直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Xa因子抑制剂利伐沙班)。

“抗凝血治疗是降低心房颤动相关卒中死亡率的关键”。

FFikelboomJW,WallentinL,ConnollySJ,etal.Riskofbleedingwith2dosesofdabigatrancomparedwithwarfarininolderandyoungerpatientswithatrialfibrillation:ananalysisoftherandomizedevaluationoflong-termanticoagulanttherapy(RE-LY)trial[J].Circulation，2011，123(21)：2363-2372.2023/4/433现在是33页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2023/4/434无动脉粥样硬化的动脉不稳定型易损斑块稳定型易损斑块纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少脂质群小炎性细胞少细胞外间质密集现在是34页\一共有152页\编辑于星期四血栓性病治疗监护-高危因素1.血管壁改变(动脉粥样硬化、斑块形成、动脉瘤、血管内膜炎症、管壁脆化、内膜溃疡、管壁损伤)；保持血管壁的平滑性和柔软性！

2.高血压、糖尿病和血脂异常均促进动脉血管壁粥样硬化(脑中动脉、颈内动脉、椎体-基底动脉)；

60%～70%动脉粥样硬化者伴有高血压者;

高血压患者较之非高血压者，发病率增高3～4倍；

糖尿病者较之非糖尿病者4倍，且发病迅速；血脂异常(TC、TG、LDL-ch、ApoB)最为危险；

胰岛素抵抗；

2023/4/435现在是35页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护血浆同型半胱氨酸水平升高；H型高血压者心脑血管事件发生率较之单纯高血压者约5倍，较正常人高25～30倍；对卒中影响大于冠心病；同型半胱氨酸血症带来许多麻烦?

动脉粥样硬化、H型高血压、心肌缺血、脑卒中、糖尿病、肺栓塞、肾衰竭、认知障碍、抑郁、老年期痴呆等。

同型半胱氨酸血症需叶酸干预，在体内有两种代谢途径：(1)通过5-甲基四氢叶酸提供甲基转化为甲硫氨酸；(2)进入转硫基通路形成半胱氨酸和-酮丁酸。叶酸通过抑制5-甲基四氢叶酸促进同型半氨酸代谢和排出，降低水平。2023/4/436现在是36页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护3.血流变(血黏度增高)；血流速度缓慢；增加补水(尤其是晨起、睡前、沐浴前和夜间起夜时)4.血液性质改变：①红、白细胞数量增加，变性能力降低②凝血因子亢进/异常;③血浆纤维蛋白原浓度增高；④真性红细胞数量和聚集力增加；5.血小板数量和聚集力；血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。

WaldDS，WaldNJ，Morris，etal.Folicacidhomocysteine,andcardiovasculardiseases:judgingcausalityinthefaceofinconclusivetrialevidence[J].BMJ,2006，333：1114.2023/4/437现在是37页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护6.生活不良习惯:吸烟、饮食不平衡、生活不规律、缺乏运动、长时间空中旅行(2h)、开车不休息(4h)、久坐(1h)、围产(2d)；吸烟者与非吸烟者比较，发病和死亡率增高2～6倍;7.精神:工作超负荷、急噪、焦虑、紧张(幼年-紧张毒素)、惊吓、追求完美者(A型血者)；8.用药：应用促凝血药、抗肿瘤药、雌激素、避孕药、前列腺素E、门冬酰胺酶、他莫昔芬、雷洛昔芬、乙烯雌酚、沙立度胺；静脉滴注速度过快冲击和损伤血管内膜，诱发血小板聚集和血栓等。2023/4/438现在是38页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(四)血栓性疾病的预防，一级预防

美国ACC建议阿司匹林用于10年心血管事件危险≥10％健康者；英国高血压协会建议对年龄50岁以上、高血压但血压控制满意(＜150/90mmHg)、同时具靶器官损害、糖尿病或高血压病史10年发生心力衰竭危险性≥5％者

国内建议:心脑血管病高危人群(40岁以上、糖尿病、冠心病、吸烟、高血压、肥胖、蛋白尿、血脂异常)应服阿司匹林75～100mg/d。对稳定型心绞痛、心肌梗死、外周血管病、冠心病合并糖尿病，推荐阿司匹林75～150mg/d2023/4/439现在是39页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护抗血小板药作为防治心脑血管事件的基石

其地位已被多项循证医学结果所确立。其可使任何心脑血管事件发生率下降1/4、致死性心肌梗死下降1/3、心脑血管病死亡下降1/6、心绞痛发作下降1/20。目前已有6个总计98000例心血管高危因素者在无CVD病史者中的作用进行评价。结果阿司匹林能使血管事件的总发生率下降15%;心肌梗死和冠心病死亡危险性总体降低23%。英国医学杂志通过评选将阿司匹林列为全球医药学十大重大突破性成就之一。2023/4/440现在是40页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护

迄今，包括美国糖尿病协会(ADA)糖尿病指南(2011年版、2016年版)，2010年美国心脏病协会(AHA)和美国脑卒中协会(ASA)脑卒中一级预防指南(2010年版)，中国心血管疾病一级预防指南(2011年版)，中国高血压防治指南(2010年版)的国内外新指南，均对阿司匹林在心脑血管疾病一级预防的作用给予肯定与全面推荐。美国糖尿病协会2016年指南推荐：基于最新证据，将女性者服用阿司匹林的年龄标准从60岁及以上降到50岁及以上。

孙宁玲.阿司匹林与心脑血管疾病一级预防:2011年新进展[J].中国实用内科杂志,2012,32(1):79-81American

Diabetes

Association.Standards

of

Medical

Care

in

Diabetes—2016

Abridged

for

Primary

Care

Providers[J].Diabetes

Care

2016;39(Suppl.

1):S1–S1122023/4/441现在是41页\一共有152页\编辑于星期四组成血栓的主要成分2023/4/442现在是42页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/443现在是43页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/444现在是44页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/445现在是45页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/446现在是46页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(五)抗血小板药的作用机制与类别对抗血小板活性和凝集，改善动脉系统血栓性疾病(心、脑血管病、外周动脉闭塞性疾病)

(1)环氧酶抑制剂：★阿司匹林

(2)二磷酸腺苷(P2Y12)受体阻断剂：★噻氯匹定、★氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、★西洛他唑

(3)血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂：阿昔单抗、★替罗非班、依替非巴肽、拉米非班

(4)磷酸二脂酶抑制剂：★双嘧达莫2023/4/447现在是47页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护

(5)血栓烷A合成酶抑制剂：★奥扎格雷、达唑氧苯

(6)增加血小板环磷腺苷的前列腺素：前列环素、依洛前列素2023/4/448现在是48页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2023/4/449花生四烯酸肾上腺素

胶原凝血酶二磷酸腺苷血栓烷A2血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受体

阿司匹林氯吡格雷阿昔单抗奥扎格雷现在是49页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(六)监护-(1)权衡心血管和出血事件利弊

研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。当与氯吡格雷合用时，出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤!

小剂量阿司匹林也致消化道损伤，不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及出血危险无差异。导致上：下消化道损伤的比例为21：1

常见症状：上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便。常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道穿孔及出血。2023/4/450现在是50页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/451抗血小板药导致出血和溃疡的机制阿司匹林—抑制环氧酶—抑制前列腺素合成—失去胃肠黏膜保护作用—致黏膜碳酸氢盐屏障功能减退—使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害—消化性溃疡(与剂型、服用时间无关)阿司匹林—破坏黏膜屏障—直接损伤胃黏膜—减少内皮细胞增生—减少溃疡床血管形成—溃疡(与剂型、服用时间有关)-肠溶片适宜餐前-碱性环境溶解阿司匹林—抑制血栓烷A2—抑制X—血小板聚集—出血阿司匹林—抑制肝脏凝血酶原合成—出血氯吡格雷—抑制二磷酸腺苷—抑制血小板聚集—抑制血小板释放血管内皮生长因子—减少血管增生—减缓溃疡愈合—出血、溃疡孙艺红，胡大一.阿司匹林与胃肠道出血：我们共同面对问题[J].中华内科杂志，2009，48(2)：89.现在是51页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/452现在是52页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(2)阿司匹林并非人人皆宜！对有用药史、女性、65岁以上老年人、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板或抗凝治疗，合用NSAID、糖皮质激素类治疗者应谨慎。30岁以下进行预防证据不足！阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和剂量而明显增加；服药后1～12个月为消化道损伤的高发阶段；合并Hp感染者更为危险。为减少抗血小板药所致的消化道损伤，应注意识别高危人群，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与抗凝药华法林时，应将剂量调至最低：阿司匹林75～100mg/d，氯吡格雷75mg/d，INR目标值为2.0左右。2023/4/453现在是53页\一共有152页\编辑于星期四阿司匹林进行一级预防的选用原则年龄：男性≥50岁，女性绝经期后(50-55岁)。30岁以下不推荐(没有证据)，70岁以上慎重。家族史：有心血管病家族史。疾病史：10年以上不健康生活方式：吸烟、肥胖(BMI≥28)、动脉粥样硬化、不运动。基础代谢性疾病：高血压、糖尿病、血脂异常肾功能：血肌酐、蛋白尿50岁+高血压(150/90mmHg)+一项危险=高危上述危险因素中具有三项者建议选用2023/4/454现在是54页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护预防阿司匹林所致出血：预防获益≥出血2倍。

(1)注意识别高危人群，严格遴选适应证(权衡用药后获益超过用药风险的人群)。(2)提倡餐中服用。(3)长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷时，应将剂量调至最低，阿司匹林75～100mg/d，氯吡格雷75mg/d。(4)注意大便的颜色(柏油便)、牙龈、口腔、胃肠、阴道的出血，经常到医院监测INR，目标值控制为2.0～2.5左右。(5)联合胃黏膜保护剂、PPI。

HermosilloAJ，SpinlerSA.Aspirin，clopidogrel，andwarfarin：isthecombinationappropriateandeffectiveorinappropriateandtoodangerous?[J].AnnPharmacother，2008，42(6)：790～8052023/4/455现在是55页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(3)掌握阿司匹林的适宜剂量和给药时间

一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降比例不足15%，75～150mg/d下降32%，为最大疗效，150～325mg/d下降不及25%。

研究发现,不同剂量的阿司匹林在血小板聚集率测定及血栓烷素A2(TXB2)含量上差异无统计学意义（P＞0.05），阿司匹林的作用和疗效与剂量的递增无相关性。应控制小剂量!

刘忠喜.不同剂量阿司匹林对预防中老年心脑血管疾病的影响[J].齐齐哈尔医学院学报,2012,33(9):1171-11722023/4/456现在是56页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(4)何时服用为好-阿司匹林普通制剂(常释片)

最好于晨起后6～8点服用，主要缘于：(1)抗血小板的药效高，体内排泄和消除慢。(2)早晨6～8点,人体的自主神经活动性增强，升高血压的物质如儿茶酚胺、血管紧张素和肾素分泌量增高，人体的应激反应增加、血压增高，血小板聚集力也同时增强。(3)阿司匹林普通和常释制剂的生物利用度为40%～50%，血浆达峰时间为30～40分钟，晨起后服用与血小板聚集活性最强时段同步，抗血小板药效强大。2023/4/457现在是57页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(4)心脑血管不良事件的发生具有时辰节律，心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于上午9～10时达峰；心绞痛（稳定或不稳定型)发作具有相似的昼夜节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次发作进行分析，发现从睡眠时段的0～6时发作次数最少，晨起6时后开始增多，上午10～12时发作达高峰。2023/4/458现在是58页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护阿司匹林肠溶制剂、缓释制剂

最好于晚餐或睡前服用。

由于服后分别需要3～4h、5～5.6h才能达血浆浓度峰值，起效缓慢，上午服用则不能起到最佳的保护作用。且每天18～24点是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后(餐中)30～60min是服用的最佳时间。肠溶片最佳酸环境(pH≥7.0)，崩解后没有直接刺激作用，可以餐前服用。2023/4/459现在是59页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(5)阿司匹林需服用多长时间？

对患有高血压(≥130/80mmHg)、糖尿病、血脂异常、腹型肥胖(啤酒肚)、吸烟者、有冠心病家族史、年龄(男女分别≥40岁或50岁且合并有两种风险因素者),如无禁忌,可进行一级预防,服用阿司匹林75～100mg/d。

关于阿司匹林的给药持续时间，建议是长期服用乃至终生，不宜停停打打，随意间断。另外鉴于血小板生存半衰期为7d,也可周一至周五服用5d，周六至周日休息2d。2023/4/460现在是60页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(6)阿司匹林的性别差异

男、女两性在所患心脑血管疾病上略有不同，男性患冠心病发病率是女性的2～3倍，而女性患脑卒中风险则远高于男性，原因病不清。

国外针对此项差异进行了大量的研究，结果显示女性服用阿司匹林后可使心血管不良事件显著降低，其中脑卒中降低17%，心肌梗死及其心血管死亡事件降低9%，提示65岁以上的女性服用阿司匹林后，脑卒中、心肌梗死均可以显著下降，得到“双重获益”。2023/4/461现在是61页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护

阿司匹林可使男性心脑血管不良事件下降14%，其中心肌梗死显著下降32%，而脑卒中下降则不明显。预防血栓“男女有别”。男性主要获益是降低急性心肌梗死危险，女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。研究提示未来10年心血管事件风险大于8%的个体服用阿司匹林获益≥风险。阿司匹林在≥65岁和男性人群中可显著降低总病死率。长期服用小剂量阿司匹林能降低2型糖尿病者心血管病病死率和总病死率，在相对高危老年和男性中效益更好。2023/4/462现在是62页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(7)阿司匹林预防性应用的原则:(1)剂量：一级预防75～100mg/d;二级预防75-150mg/d。(2)给药持续时间：长期乃至终生(3)给药适宜时间:依据剂型早晨或睡前(餐中)(4)严格控制适应证：控制血压达135/85mmHg(否则易致大出血)!用前根治胃溃疡、幽门螺杆菌(Hp)；(5)严格筛选适应人群。男性主要获益是降低心肌梗死危险；女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险(或双项获益)。(6)停药：择期手术或创伤时(7d前)抉择是否停药?2023/4/463现在是63页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(7)尽量避免采用双联抗血小板药治疗，若须联合治疗时，需合用PPI，建议连续使用不超过6个月，此后可换用H2受体阻断剂或间断使用PPI。(8)对溃疡和出血复发高危者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，应予阿司匹林+PPI,注意两药服用间隔时间(PPI应于睡前服用)。(9)胃肠道出血高危者服用，建议联合PPI或H2受体阻断剂，服前30min给予西咪替丁、奥美拉唑、硫糖铝、米索前列醇，以树立胃屏障。MangialardG，MonopolA，OnginiE，etal.Nitricoxide-donatingstatinimprovesmultiplefunctionsofcirculatingangiogeniccells[J].BrJPharmacol，2011，164(2b)570～583.

孙宁玲.阿司匹林与心脑血管疾病一级预防:2011年新进展[J].中国实用内科杂志，2012，32(1):79～812023/4/464现在是64页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(8)羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)不仅有效降低TC及LDL-ch水平，还能稳定斑块，减少卒中发生。抗血小板+降压+降血脂=行之有效组合(TRIPILL)2007年：国际卒中SPARCL研究：

4731例：(大血管病变15.8%、小血管病变29.8%、原因不明病变21.5%、一过性暂时脑缺血30.9%、出血性脑卒中2%)应用阿托伐他汀80mg/d，随访4.9年，总体脑卒中减少16%,主要心血管事件与脑卒中发生率降低20%(P＜0.002)；急性冠脉综合征降低35%(P＜0.003)。

2023/4/465现在是65页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2008年：PROSPER研究：121000例：他汀类药预防脑卒中随机、双盲、荟萃研究：长期应用他汀类可使脑卒中风险减少16%，全因死亡减少12%。

他汀类已从单一的调脂药,发展成为一类抗动脉粥样硬化药,广泛用于动脉粥样硬化性心血管疾病,并载入多国临床最新指南。此外,在高血压、心房颤动、肿瘤、哮喘及造影剂肾病等治疗都显示良效!但须强调,上述多种心脑血管疾病的获益主要是建立在他汀类强化给药(早期、高剂量、长期)的基础之上!

MolanderL，LovheimH，NormanT，etal.Lowersystolicbloodpressureisassociatedwithgreatermortalityinpeopleaged85andolder[J].JAmGeriatrSoc，2008，56(10)：1853.2023/4/466现在是66页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护2023/4/467二级预防一级预防

总死亡率↓30%

主要冠脉事件↓35%

主要冠脉事件↓25%

心血管死亡↓24%主要冠脉事件↓23%心血管死亡↓29%主要冠脉事件↓22%心血管死亡↓31%主要冠脉事件↓37%促使LDL-ch降幅达25%-35%Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)现在是67页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护(七)他汀类药的药理学多效应-大量研究证实：(1)减少血管内皮过氧化和损伤,减少LDL-ch修饰而形成氧化型LDL-ch，减少巨嗜细胞的吞噬而形成泡沫细胞，延迟动脉粥样硬化进程；(2)减少脑卒中和心血管事件，降低血清胰岛素，增加脂联素，改善胰岛素抵抗;(3)保护心肌，显著减少围术期不良心脏事件;(4)增加动脉粥样硬化的不稳定型斑块中的胶原成分和细胞间质胶原酶水平,稳定或缩小动脉粥样硬化脂质斑块体积；(5)抗炎、对抗应激。2023/4/468现在是68页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护

载入2008欧洲、2010中国和2013美国心脏学会/美国卒中学会缺血性脑卒中指南。区别:

目的：以降LDL-ch为重，每降低1mmol/L，心血管不良事件减少55%；早期受益较后期3倍

疗程：降脂达标;预防长期乃至终身；

剂量：中大、强化(联合治疗);小剂量维持

策略:降脂强化(低密度脂蛋白降低1/2，早期、大中剂量、联合);预防优化(长期、半量、安全性监测)PerkJ,DeBackerG,GohlkeH,etal.EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice(version2012).TheFifthJointTaskForceoftheEuropeanSocietyofCardiologyandOtherSocietiesonCardiovascularDiseasePreventioninClinicalPractice(constitutedbyrepresentativesofninesocietiesandbyinvitedexperts).DevelopedwiththespecialcontributionoftheEuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation(EACPR)[J].EurHeartJ，2012，33（13）：1635-17012023/4/469现在是69页\一共有152页\编辑于星期四血栓性疾病治疗监护他汀类药可以替代阿司匹林吗？NO!(1)两类药的作用机制不同，作用于心脑血管不良事件的不同阶段。(2)两类药作用协同，具有协同作用(抗动脉粥样硬化、抗应激+抗血小板)。(3)具有协同获益(减少事件发生、降低死亡),但预防心血管事件获益明显超过出血风险时，服用阿司匹林预防才有临床意义。(4)相互替代的临床证据不多。

Dibbins-Domingo.U.S.PreventiveSevicesTaskForce.AspirinUseforthePrimaryPreventionofCardiovascularDiseaseandColorectalCancer:U.S.PreventiveServicesTaskForceRecommendationStatement[J]..AnnInternMed,2016,42023/4/470现在是70页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护四、调节血脂的监护(一)调节血脂的目的(1)促使LDL-ch保持在2.59mmol/L(100mg/dL)以下，CH和LDL-ch不易于进入血管内壁沉积；(2)LDL-ch比TG更为风险，优先降低；(3)延缓和减轻动脉粥样硬化的发生和发展进程，缩小脂质沉积和斑块体积；(4)有效降低冠心病和血栓病、脑卒中的发生；(5)针对脂肪代谢的不同环节,使血浆脂肪水平(TC、TG、-LDL-ch、HDL-ch)达标。2023/4/471现在是71页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护表1.血脂异常的临床简易分型_____________________________________________分型表现相当于WHO表型TC高胆固醇血症增高

Ⅱa、ⅣTG高甘油三酯血症增高

Ⅰ、ⅡbLDL-ch高低密度脂蛋白血症增高TC+TG混合型高脂血症增高+

增高

ⅢHDL-ch增高HDL-ch低高密度脂蛋白血症降低

Ⅳ、V_______________________________________________2023/4/472现在是72页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常治疗监护表2.各类脂类血浆水平临床意义(mmol/L)————————————————————————————————脂类理论水平临界水平需药物治疗治疗低限

水平目标————————————————————————————————TC＜5.175.20～5.72＞5.72＜5.72(220mg/dl)LDL-ch＜3.613.12～3.64＞3.64＜3.64(140mg/dl)TG0.57～1.691.70～2.26＞2.26＜2.26(200mg/dl)HDL-ch＞1.04＜1.04＞1.04(40mg/dl)————————————————————————————————2023/4/473现在是73页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护(二)调节血脂药的作用机制干扰脂质代谢过程中某一或几个环节，如减少脂质吸收，加速脂质的分解或排泄，干扰肝内脂蛋白合成或阻止脂蛋白从肝内传送进入血浆，增加脂蛋白从血浆中清除速度等。(1)羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)：普伐他汀等；(2)贝丁酸类(贝特类):非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐；

(3)胆酸螯合剂：考来替泊、考来烯胺；(4)胆固醇吸收抑制剂:依折麦布(5)烟酸和烟酸衍生物等:阿昔莫司、烟酸、烟酸肌醇酯；(6)不饱和脂肪酸：ω-3脂肪酸(鱼油)；

但迄今为止，尚无一种药对所有脂质紊乱均有效，对脂质和脂蛋白的调节均有一定侧重。2023/4/474现在是74页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护表3.各种调节血脂药的降脂效果——————————————————————————低密度脂蛋白高密度脂蛋白三酰甘油LDL-chHDL-chTG——————————————————————————他汀类-18%～-55%+5%～+15%-7%～-30%烟酸类-25%+5%～+35%-10%～-50%贝丁酸类-20%

+0%～+35%-10%～-50%依折麦布-20%+1%～+1.5%-5%考来维仑-14%～-28%-2%～-3%———————————————————————————2023/4/475现在是75页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护调节血脂药没有全效药-仅侧重一、二种脂蛋白

他汀类他汀类

贝丁酸类降低脂蛋白酯酶(LDL)降低富含甘油三酯脂蛋白升高高密度脂蛋白(HDL)降低餐后血脂改善LDL大小的特性预防脂蛋白氧化2023/4/476++++++++++++++++++＋现在是76页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护他汀类药有逃逸现象，剂量加倍，效果仅提高6%，并非追求剂量而增加效果！

LDL-ch降幅+10mg

6%6%6%6%2023/4/477+20mg+40mg+80mg现在是77页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护2023/4/478人体对脂肪吸收有三条路径，同时互为代偿、互为平衡，抑制肝脏合成却提高肠道吸收肝脏合成1000mg/天胆汁内胆固醇1000mg/天肠道吸收的胆固醇有：饮食摄入的(1/3)，由肝脏分泌经胆汁排入肠道的(2/3)现在是78页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护(三)提倡联合用药-鉴于没有全效药

血脂异常多为混合性血脂增高,单一药物治疗往往难以奏效！单药剂量加倍,不如两药合理搭配!如单纯增加他汀类药剂量(加倍)降脂效果(LDL-ch)提高2.23%,但他汀类+依折麦布=提高25%。

(1)他汀类药+非诺贝特—混合性高脂血症

(2)他汀类药+烟酸—低HDL-ch血症

(3)贝丁酸类、阿昔莫司+烟酸—低HDL-ch血症(4)他汀类+依折麦布—高CH血症(5)胆酸螯合剂+依折麦布—高CH血症

(6)非诺贝特+ω-3不饱和脂肪酸—严重高TG血症

(7)胆酸螯合剂+烟酸—严重混合高脂血症2023/4/479现在是79页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护

对血脂异常、冠心病或高危者(糖尿病、急性冠脉综合征)，推荐生活方式外应用他汀类治疗，使LDL-ch达标(A级证据，《欧洲心血管疾病防治指南》2012)；可考虑贝丁酸药用于高三酰甘油血症者，有效性尚未证实(C级证据)；可考虑烟酸类用于HDL-ch降低或脂蛋白升高者，有效性尚未证实(C级证据)；可考虑其他如贝丁酸、烟酸和依折麦布合用于他汀不能使LDL-ch达标或无法耐受者(C级证据，《美国脑卒中防治指南》2011)

GoldsteinLB,BushnellCD,AdamsRJ,etal.Guidelinesfortheprimarypreventionofstroke:aguidelineforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation[J].Stroke，2011，42（2）：517-584.2023/4/480现在是80页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/481血脂四项指标的临界和治疗低限水平——————————————————————————脂类

理论水平

临界水平

药物治疗水平

治疗低限目标(mmol/L)——————————————————————————TC＜5.175.23～5.69＞5.72＜5.72

(200～210mg/dl)(210mg/dl)(210mg/dl)LDL-ch＜3.613.15～3.64＞3.64＜3.64

(120～140mg/dl)(140mg/dl)(140mg/dl)TG0.45～1.81(男)0.40～1.53(女)1.70～2.26＞2.26＜2.26

(150～220mg/dl)(220mg/dl)(220mg/dl)HDL-ch＞1.04＜1.04＜1.04

(40mg/dl)(40mg/dl)—————————————————————————————————现在是81页\一共有152页\编辑于星期四2023/4/482表2.美国2013年ACC/AHA降脂治疗指南的高、中、低效他汀类药治疗方案———————————————————————————————————

强效治疗

中效治疗

低效治疗使LDL-ch水平降低≥50%使LDL-ch水平降低30%～50%使LDL-ch水平降低＜30%———————————————————————————————————阿托伐他汀：40～80mg阿托伐他汀：10～20mg辛伐他汀：10mg瑞舒伐他汀：20mg或40mg#

瑞舒伐他汀：5～10mg普伐他汀：10～20mg

辛伐他汀：20～40mg洛伐他汀：20mg

普伐他汀：40或80mg#氟伐他汀：20～40mg

洛伐他汀：40mg匹伐他汀：1mg

氟伐他汀缓释片：80mg

氟伐他汀：40mg，一日2次

匹伐他汀：2～4mg———————————————————————————————————*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg未获得CFDA批准*中国人服用瑞舒伐他汀的剂量减半现在是82页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护(四)联合用药宜慎重-增加横纹肌毒性的风险在治疗剂量下与对肝酶CYP3A4有明显抑制的环胞素、依曲康唑、酮康唑、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药、贝丁酸类药等联合应用能显著增高他汀类药的血浆水平。尤其不宜与吉非贝齐、烟酸合用。联合用药有风险-增加肌毒性和肝毒性。与药物的水、脂溶性和作用强度有关!

西立伐他汀＞匹伐他汀＞辛伐他汀＞普伐他汀＞洛伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞氟伐他汀2023/4/483现在是83页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护

他汀类药的亲脂性对羟基甲戊二酰辅酶A的限速酶亲合性、肝脏选择性十分重要，而更高脂溶性药则以被动转运、非选择性扩散,可更完全分布于非肝组织的肌肉中，易发生肌毒性：(1)肌痛：骨骼肌痛(胸背腰肩、上下四肢)或无力，弥漫对应性、抽搐),不伴CK升高。(2)肌炎：疼痛、疲乏、肌软弱、伴CK升高(不超过4倍)(3)横纹肌溶解症：肌肉症状，伴CK超过正常值上限10倍和血肌酐升高，褐色尿和肌红蛋白尿,肌毒性与降低CH作用呈正比。2023/4/484现在是84页\一共有152页\编辑于星期四

血脂异常的治疗监护

4.联合用药有风险2004年美国的循证研究2004年，美国对11个地区的252460例采用血脂调节药治疗者定群研究。其中阿托伐他汀130865例，西立伐他汀12695例，氟伐他汀4706例，洛伐他汀1207例，普伐他汀3571例，辛伐他汀46799例，吉非贝齐14677例，非诺贝特5806例。调查包括：①是否单药治疗或联合治疗；②服药者年龄(包括≥65岁的百分比)，性别，糖尿病、肝病、肾病的百分比；③横纹肌溶解症的例数(包括单药或联合治疗)。2023/4/485现在是85页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护联合用药宜慎重结果表明：采用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀单药治疗发生肌溶解症的危险相似而且很低，10000人每年横纹肌溶解症的发生率为0.44；而西立伐他汀为5.34；贝丁酸类为2.82(p＝0.56)；而未用药者的横纹肌溶解症发生率为0(p＝0.56)。但联合使用他汀类及贝丁酸类者危险性增加，特别是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀与一种贝丁酸类联合治疗横纹肌溶解症发生率增至5.98，而西立伐他汀与贝丁酸类联合治疗肌溶解症发生率增加至10.35。2023/4/486现在是86页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护

2023/4/487

(五)监测肌毒性和肝毒性

当血清AST及ALT升高至正常上限3倍（40U×3）时，须停止治疗。美国指南已修正，调脂药与肝衰竭无线性关系。对有弥散性的肌痛(胸背、腰肩、腿、乳房)、肌软弱(肢体无力、抽搐)、赤褐色尿、肌酸激酶(CPK)升高至大于正常值10倍（25～200U/L×10）以上、肌红蛋白(Mb)升高3倍(70ng/ml×3)的情况应考虑为肌病，须即停止治疗。现在是87页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护(六)服用他汀类药发生肌病机制：(1)改变细胞膜脂质组成，影响胞膜的通透性和稳定性，并影响胞膜上的钠-钾通道，导致肌细胞损伤。(2)抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶和下游甲羟戊酸通路。(3)增高肌细胞内钙浓度，使氯通道失活。(4)抑制辅酶Q10的生物合成，引起细胞线粒体能量供应严重不足，细胞耗竭而死亡。(5)联合应用肝酶抑制药，干扰CYP3A4(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)、CYP2C8(洛伐他汀)、CYP2C9(氟伐他汀、瑞舒伐他汀)、CYP2C19(瑞舒伐他汀)的代谢，使在体内蓄积。GasoG,KellyP,McNurlanMA,etal.EffectofcoenzymeQ10onmyopathicsymptomsinpatienstreatedwithstatins[J].AmJCardiol，2007，99(10):1409-1412

SteenLarsen，NisStride，ChristinaN，etal.SimvastatinEffectsonSkeletalMuscleRelationtoDecreasedMitochondrialFunctionandGlucoseIntolerance[J].JAmCollCardiol，2013，61：44～53.2023/4/488现在是88页\一共有152页\编辑于星期四血脂异常的治疗监护

易发生肌病发生的高危人群：①高龄；②女性；③围术期者；④虚弱者；⑤肾功能不全、糖尿病肾病、电解质紊乱、甲状腺功能减退者；⑥嗜酒；⑦饮用西柚汁；⑧有肌病家族史；⑨合用贝丁酸、抗真菌药、烟酸、环孢素、维拉帕米、大环内酯抗生素等。救治措施：(1)及时停用他汀药。(2)肌病早期应大量补液，通过迅速将肌血球素清除出肾脏来预防病情的恶化，并应用利尿剂甘露醇、呋塞米帮助快速清除肾脏的肌血球素。(3)以碳酸氢钠维持尿道碱性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物。(4)口服