糖尿病的口服降糖药物治疗

糖尿病的口服降糖药物治疗

精选课件201001020302型糖尿病的自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126mg/dL空腹餐后精选课件3糖尿病的危害精选课件HbA1C对糖尿病并发症的影响糖尿病并发症/每1000患者-年平均HbA1c02040608010012014056789101135.948.765.574.5103.2124.9UKPDS35.BMJ2000;321:405-12精选课件UKPDS:BMJ:321:405-412英国前瞻性糖尿病研究

血糖与并发症观察性研究结论精选课件糖尿病治疗的五架马车饮食控制运动药物：口服药胰岛素教育自我检测精选课件加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类诊断生活方式干预+二甲双胍A1C≥7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲类-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C≥7%否加基础胰岛素A1C≥7%否是*胰岛素强化A1C≥7%否是**每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干预+二甲双胍胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基础胰岛素－最有效加基础胰岛素或胰岛素强化EASD/ADA最新专家共识精选课件IDF指南：口服降糖药-标准保健OA4加用格列酮类：二甲双胍或磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌)OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂有助进一步降糖OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标当饮食运动等方式干预失败OA1HbA1c>6.5%正常体重的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤有肾损害eGFR<60ml/min/1.73m2或二甲双胍不能耐受时仍控制不佳HbA1c>6.5%首先开始二甲双胍治疗递增剂量需要时加磺脲加用磺脲类药物治疗开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性OA3OA2开始或调整OAD时每2-6月监测反应IDF2005精选课件∗根据患者体重选择治疗方案超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者饮食、运动、控制体重+加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂3个月血糖未达标2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程3个月血糖未达标3个月血糖未达标精选课件口服药物分类胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类胰岛素增效剂双胍类噻唑烷酮类胃肠道血糖调节剂-糖苷酶抑制剂GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂精选课件Glucose(G)AdiposetissueGutStomachLiverSulphonylureasandmeglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–40;

NattrassM,BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309–29.a-glucosidaseinhibitorsGLP-1RagonistsDPP-4inhibitor口服抗糖尿病药物作用位点精选课件磺脲类药物的作用机制(一)刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994精选课件磺脲类药物的作用机制(二)精选课件磺脲类药物种类及特点

剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物 (mg)(小时)时间(小时)(mg)

第一代

甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲100 3624-72500强活性

第二代格列吡嗪52-416-2430无活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齐特8010-1224320无活性格列喹酮301-28180无活性精选课件几种常用磺脲类降糖药的特点格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄合并糖尿病肾病适用；肝胆疾患慎用。精选课件新型（第三代）磺脲类降糖药

—格列美脲作用机制与磺脲类降糖药相同与磺脲类受体65KDa亚单位结合与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖精选课件磺脲类降糖药临床应用适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人

禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法：餐前30分钟服用，每日1~3次精选课件磺脲类药物的不良反应低血糖：最常见、严重消化道不适：1-3％皮肤及血液学反应：<0.1％体重增加精选课件空腹血糖下降60-70mg/dlHbA1下降1.5-2%单药控制率达25–30%磺脲类疗效NEJM33:541,1995;AJM103:491,1997精选课件

餐时血糖调节剂作用特点促进胰岛素分泌，作用快而短暂（2~4小时内）快速降低餐后血糖药物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）

D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈，Nateglinide）精选课件精选课件Kd值越小，亲和力越大诺和龙独特结构带来高亲和力Diabetes47:345–351,1998;J.F.*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点，2个位点有2个Kd值。*诺和龙单一结合位点，高亲和力促泌剂诺和龙格列美脲*格列吡嗪格列苯脲格列齐特Kd(nM)0.4±0.096.1±0.0317±30.1-1100-40025550600格列本脲格列美脲

D860格列齐特那格列奈醋磺环已脲妥拉磺脲格列吡脲氯磺丙脲米格列奈

瑞格列奈β细胞上的磺脲受体SUR1/Kir6.2精选课件瑞格列奈0.5mg格列本脲2.5mg格列吡嗪5mg格列吡嗪控释片5mg胰岛素(ng/ml)5101520253035402型糖尿病患者0306090120150《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期206-210页诺和龙改善早相分泌缺陷精选课件诺和龙®与二代磺脲比较有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mgac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响2–5kg每日1-2次给药方式诺和龙®

第二代磺脲类药物符合生理性促泌1InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.精选课件餐时血糖调节剂临床应用适应症：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者服用方法：餐时服用肝肾功能异常者慎用副作用：低血糖、胃肠道反应精选课件基线=–1周胰岛素AUC从基线的变化(0–12小时)p<0.05格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p<0.05格列本脲和那格列奈比较300250200150100500–50胰岛素(pmol/L)时间(小时)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12那格列奈120mg(n=51)格列本脲10mg(n=50)HollanderPAetal.Diabetes2000;49(Suppl1):449-P(StudyB355)双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周安慰剂(n=51)唐力调节胰岛素分泌模式的作用精选课件双胍类降糖药作用机制主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出增加葡萄糖无氧代谢抑制碳水化合物在肠道吸收增加周围组织对胰岛素敏感性弱的调脂效应

精选课件双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出肝脏控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994精选课件精选课件双胍类降糖药临床应用适应症肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用，改善继发失效与胰岛素合用，减少胰岛素用量使用方法起始剂量500mgb.i.d,每2周增加500mg/天随餐服用使用前检查肾功能精选课件双胍类药物的副作用

胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低,仅为0.03‰/年多发生在有肾功能损害的患者中当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零精选课件双胍类降糖药禁忌症肾功能不全Scr>1.4mg/dl严重心功能衰竭肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当天精选课件二甲双胍单药疗效空腹血糖下降59-78mg/dl餐后血糖下降83mg/dlHbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo精选课件HbA1c(%)GarberAJ,DuncanTG,GoodmanAM,etal,AmJMed1997;103(6):491-49720100-.25-.5-.75-1-1.25-1.5-1.75-2

500mg 1,000mg 1,500mg 2,000mg (n=73) (n=73) (n=76) (n=73)在每日剂量500-2000mg范围内呈剂量--疗效依赖性，即剂量越大，降糖疗效越好当每日剂量2000mg时显现最佳疗效，降低HbA1c2%不良反应发生率不随剂量的增加而增加二甲双胍剂量与降糖水平的关系精选课件胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）作用机制1.刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR-）脂肪组织胰腺2.降血脂，改善胰岛素抵抗药物罗格列酮、吡格列酮精选课件噻唑烷二酮类降糖药适应症单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量精选课件噻唑烷二酮类临床应用起始剂量：Avandia（文迪雅）4mg/天，Actins（艾汀）30mg/天4周显效，8-12周达到最大疗效8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）最大剂量：Avandia8mg/天，Actins45mg/天定期检查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿精选课件噻唑烷二酮类单药疗效空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）精选课件胰岛素敏感性罗格列酮格列本脲二甲双胍时间（年）罗格列酮vs二甲双胍12.6%,P<0.001罗格列酮vs格列本脲

41.2%,P<0.001精选课件

β细胞功能罗格列酮格列本脲二甲双胍时间（年）罗格列酮vs二甲双胍5.8%,P=0.003罗格列酮vs格列本脲

-0.8%,P=0.67精选课件TZD的不良反应——水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留精选课件罗格列酮——心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.

DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南精选课件葡萄糖酐酶抑制剂作用机制抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性来格列醇（倍欣）：水溶性精选课件a-糖苷酶抑制剂的作用机理正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间糖精选课件a-糖苷酶抑制剂的作用机理糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸→PH降低

渗透压增高→水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间精选课件拜唐苹控制血糖，具有“消峰去谷”作用EurJClinInvest.1994;24Suppl3:40-44.精选课件适应症2型糖尿病，可与其它降糖药合用使用方法：50--100mgt.i.d,餐时服用副作用：胃肠道反应：腹胀、排气偶见转氨酶升高a-糖苷酶抑制剂临床应用精选课件阿卡波糖单药疗效

空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%精选课件拜唐苹®可与任何其它降糖药联合应用精选课件药物最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度格列本脲10bid10qd1.5-2.0诺和龙4tid4tid格列吡嗪20bid10qd-bid格列吡嗪控释片20qd5-20qd格列美脲8qd4qd二甲双胍850tid1000bid格华止2000qd2000qd罗格列酮8qd,4bid4bid1.0-1.5匹格列酮45qd45qd阿卡波糖100tid50tid0.5-1.0那格列奈120tid120tidSheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估精选课件糖尿病口服药新进展Incretins(肠促胰岛素)是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素，参与血糖的正常调节GLP-1和GIP是两种最主要的incretinsGLP-1（

glucagon-likepeptide-1）GIP（glucose-dependentinsulinoptropicpolypeptide）Incretins

通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡糖尿病动物模型中证实GLP-1和GIP均可增加胰岛β-细胞数量。精选课件GLP-1的血糖调节作用Promotessatietyand

reducesappetiteBetacells:

Enhancesglucose-dependentinsulinsecretionAdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520.;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.Liver:

↓GlucagonreduceshepaticglucoseoutputAlphacells:↓Postprandial

glucagonsecretionStomach:

Helpsregulategastricemptying精选课件GLP-1的生物学作用在哺乳动物中,GLP-1来源于小肠黏膜L细胞中的胰高血糖素原肽,它作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体引起促胰岛素分泌。GLP-1通过广泛存在的二肽基肽酶-IV（dipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV）快速广泛的降解。GLP-1在DPP-Ⅳ的作用下可被迅速降解(半衰期<2min)虽然皮下注射GLP-1可降低血糖水平,但需要持续注射→GLP-1类似物或DPP-IV抑制剂精选课件Exenatide（礼来）从毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的Exendin-4有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1重叠。含39个氨基酸,和GLP-1受体有高亲和力,第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸Exena