中医药对慢性稳定性冠心病长期管理价值

主要内容慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义;西药在慢性稳定型冠心病长期管理中的使用现状；中医药对慢性稳定型冠心病长期管理的价值;第一页，共72页。AS进展期稳定型心绞痛斑块破裂ACS猝死破裂斑块修复ACS后PCI/CABG术后从病理机制看临床冠心病患者类型

PeterLibby,Circulation2001;104;365-372ACS病房围手术期慢性稳定型CHD门诊长期管理慢性稳定型CHD门诊长期管理斑块形成第二页，共72页。需门诊管理的慢性稳定型冠心病类型稳定型心绞痛有心肌梗死病史PCI/CABG术后第三页，共72页。慢性稳定性冠心病长期管理的重要意义：

减少慢性CHD向ACS转换；

减少危险事件；

预防心肌梗死和猝死，改善生存；大部分时间在门诊管理均为冠状动脉粥样硬化性心脏病阶段表现为炎症的急性与慢性状态慢性CHDACSPCI围术期门诊病房×第四页，共72页。5LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病从疾病进程看慢性稳定型冠心病长期管理的重点第五页，共72页。6关注血管内皮血管内皮受损，内皮功能障碍，是动脉粥样硬化的始动环节。也是ACS发病的始动因素。第六页，共72页。7在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中，

内皮功能不良扮演重要角色GibbonsGH,etal.ClinCardiol.1997;20(11suppl2):18-25LDL-CBP危险因素氧化应激内皮功能不良↓NO↑局部介质↑组织ACE-AⅡ糖尿病吸烟PAI-1VCAM、ICAM内皮生长因子蛋白水解形成血栓炎症血管收缩血管病变及重构斑块破裂临床事件PAI-1:纤溶酶原激活剂抑制因子1ACE：血管紧张素转换酶AⅡ：血管紧张素ⅡVCAM：血管细胞粘附分子ICAM：细胞间粘附分子第七页，共72页。8ACS时，内皮功能扭曲,各种细胞介质表达失衡RayandCannon,JACC2005;46:1425-1433形成斑块纤维蛋白降解纤维蛋白生成生成凝血酶血管收缩管腔内皮细胞血管壁TFTMPAI-1t-PAET-1NOE-选择素P-选择素ICAM-1VCAM血小板、炎症细胞粘附炎症细胞迁移ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1第八页，共72页。稳定型心绞痛患者冠脉内常存在多个不稳定斑块IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。关注易损斑块第九页，共72页。Circulation2004;110:928-933

1/3的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂235名患者：急性心梗(AMI,n=122)和稳定型心绞痛(SAP,n=113)检测手段：IVUS用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率31％Circulation2004;110:928-933第十页，共72页。赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58％北京1994-2002年因ACS入院治疗的患者中，58%既往有稳定性心绞痛或ACS病史。ACS入院患者中，

58%既往有稳定型心绞痛或ACS病史第十一页，共72页。关注机体自身修复

血管新生是慢性炎症反应的重要组成部分和自然反应，是一种对缺氧缺血损伤的代偿机制。在冠心病的二级预防中，应当更关注对于这一自然过程的调节。控制外来致病因素调动内在修复机制第十二页，共72页。治疗性血管新生的意义生长因子：FGF,VEGF血管新生细胞活化侧枝循环建立心肌缺血冠脉狭窄冠脉病变减轻或防止心肌缺血坏死预防和延缓缺室壁瘤形成改善临床症状和预后第十三页，共72页。主要内容慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义;西药在慢性稳定型冠心病长期管理中的使用现状；中医药对慢性稳定型冠心病长期管理的价值;第十四页，共72页。

改善预后阿司匹林/氯吡格雷β受体阻滞剂调脂治疗血管紧张素转换酶抑制剂中药慢性稳定型冠心病药物分类第十五页，共72页。16中国内地慢性稳定性心绞痛药物

治疗现状的第二次调查1809可分析病例中:1499例(82.9%)仍有劳力性心绞痛发作,其中轻、中度心绞痛占79.6%91.3%应用阿司匹林,37.4%应用氯吡格雷64.6%应用β受体阻滞剂50.3%应用ACEI,20.1%应用ARB65.3%应用他汀类调脂药结论：大体遵循了指南,但与优化治疗相比有一定差距,β受体阻滞剂和他汀类药物的应用明显不足。

-----中华心血管病杂志2010:38（12）第十六页，共72页。17阿司匹林：心血管事件二级预防研究AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86ATC荟萃分析Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatients抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验协作荟萃分析Ⅰ类，证据水平A第十七页，共72页。18注意禁忌症：对阿司匹林过敏者胃肠道出血者即将手术尤其是创伤大的手术者。对阿司匹林抵抗者。替代：氯吡格雷：植入支架后或阿司匹林禁忌者应用阿司匹林的要点第十八页，共72页。关注中西药抗凝作用叠加Rosenblatt报道，1例70岁男性患者，每天服用阿司匹林325mg，已连续3年，加服银杏叶片40mg，bid，1个月后发生眼前房出血；Matthews报道，1例78岁女性患者，连续服用华法林5年，加服银杏叶制剂2个月后，发生脑左顶骨处出血。RosenblattM，MindelJ.SpontaneoushyphemaassociatedwithingestionofGinkgobilobaextract.NEnglJMed，1997，336：1108.MatthewsMK.AssociationofGinkgobilobawithintracerebralhemorrhage.Neurology，1998，50：1933-1934.第十九页，共72页。血管保护的治疗现状相对与抗血小板治疗，血管保护目前是冠心病治疗中薄弱的一环。阿司匹林他汀，ACEI第二十页，共72页。LDL-C和TGHDL-C稳定/逆转斑块

脂质核心氧化反应炎症反应泡沫细胞形成抑制免疫反应

C-反应蛋白炎性细胞因子炎症/免疫激活他汀抗动脉粥样硬化和血管保护作用恢复内皮功能

NO产生抗氧化作用补体损伤损伤开始后的修复1.LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.2.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.3.MasonJCetal.CircRes.2002;91:696-703.4.SchartlMetal.Circulation.2001;104:387-392.5.TsimikasSetal.Circulation.2004;110:1406-1412.6.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.7.osenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.第二十一页，共72页。进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无显著差异P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024REVERSAL：和普伐他汀比，阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展第二十二页，共72页。23

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加

TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

第二十三页，共72页。他汀类药物依从性TheForgottenCardiacRiskFactor:NoncomplianceWithLipid-LoweringTherapy第二十四页，共72页。主要内容慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义;西药在慢性稳定型冠心病长期管理中的使用现状；中医药对慢性稳定型冠心病长期管理的价值;第二十五页，共72页。

对冠心病稳定性心绞痛患者，从改善症状和改善缺血的需要出发，在西医治疗的基础上，加用中期（半年～一年）的口服中成药治疗可能有助于减少急性冠脉综合征的发生和心血管死亡；

复旦大学附属华山医院终身教授——范维琥中医药对慢性稳定型冠心病长期管理价值第二十六页，共72页。麝香保心丸改善长期预后临床价值长期服用减少危险事件改善心肌缺血总负荷心肌梗死恢复期治疗心肌灌流的改善第二十七页，共72页。28减少危险事件200名冠心病稳定性心绞痛患者，随机、非盲对照临床试验麝香保心丸组（常规冠心病药物治疗的基础上加用麝香保心丸2丸/次，3次/日，至少6月）和对照组（常规冠心病药物治疗）中位随访时间为2.25年（范围0.6～2.75年）长期服用麝香保心丸（至少6月）可明显减少心绞痛及部分其他临床事件的发生，减少硝酸酯类药物的使用量。

朱慧罗心平麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志2010，8第二十八页，共72页。

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对照组麝香保心丸组时间（月）事件发生率（%）P=0.049两组心绞痛事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）所有患者中，共28例因为心绞痛住院治疗。至随访终止，对照组发生心绞痛事件的患者数明显多于麝香保心丸组的相应人数，且已达到统计学显著差异标准（P<0.05），见图3。长期服用减少危险事件P=0.01P=0.02第二十九页，共72页。两组总临床事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线75

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P=0.17P=0.03对照组麝香保心丸组时间（月）总临床事件：心梗、心绞痛住院或急诊、卒中、心衰、心血管原因住院或急诊事件发生率（%）朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5）

中位随访时间为2.25年，共有56例发生各类临床事件（麝香保心丸组23例，对照组33例）。随访12个月及18个月时，对照组总临床事件累计发生率明显高于麝香保心丸组（P<0.05，见图1）朱慧罗心平麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志待发表长期服用减少危险事件第三十页，共72页。31长期服用：改善心肌缺血总负荷92例糖尿病合并冠心病患者，HMP2#tid治疗26周，前后心肌缺血总负荷（TIB）对比林甲宜等，麝香保心丸治疗糖尿病合并冠心病对患者外周胰岛素抵抗、β-细胞功能、心肌缺血和生活质量的影响，中成药．2004；26（12）：13-16第三十一页，共72页。32心肌梗塞后长期应用麝香保心丸（平均6.69年）显著提高生存率治疗组n=28，平均随访6.69年对照组n=28，平均随访5.61年梁国才，麝香保心丸长期治疗冠心病的临床疗效观察，《中成药》2004,26(Sup),6-8P<0.01心肌梗死恢复期治疗第三十二页，共72页。10例病人（CAG或OMI），麝香保心丸治疗后对心肌灌注/代谢的改善服药前PET心肌扫描 6月时PET心肌扫描心肌灌流的改善罗海明,戴瑞鸿,王受益.麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究.中国中西医结合杂志.-1996,16(6):323-325第三十三页，共72页。34心肌影像学实验——PET10例受试者共取得180个心肌节段作静息－负荷和麝香保心丸治疗前－后自身对照分析

相对冠脉血流储备分数治疗前后无显著差异，但治疗后似有可提高相对储备分数的趋势。(P＝0.077)相对血流密度分数相对血流密度分数倪唤春应用正电子发射断层扫描评价麝香保心丸对冠心病心肌血流的影响中国全科医学2010，8（13）8第三十四页，共72页。麝香保心丸改善长期预后机理探究血管保护作用-远期预后的改善血管新生-促进自身修复代偿对心梗进程的影响-系统生物学评价第三十五页，共72页。远期预后改善与血管保护作用第三十六页，共72页。麝香保心丸多途径的血管保护对粘附因子的作用-早期保护血管内皮的保护作用对血管壁炎症的抑制辅助降压保护血管辅助降脂，减少脂质浸润芳香温通---“脉”第三十七页，共72页。对粘附因子的作用-早期保护研究发现麝香保心丸组的LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平。表明麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。观察指标：血脂代谢免疫组织：LOX-1PCR：LOX-1基因表达LOX-1实时定量PCR分析朱莉董秋立刘忠志等，麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及基因表达的影响，上海中医药大学学报.2008,22(2).-43-45

第三十八页，共72页。39保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化麝香保心丸能提高内源性一氧化氮合酶(eNOS)基因的表达，增强血管一氧化氮合酶(NOS)活力，以及抗炎、减少脂质浸润等途径保护血管内皮临床可见长期治疗后血管内皮功能改善，动脉粥样硬化程度减轻——与缓释单硝酸异山梨酯（DRIM）比较反应性充血肱动脉内径明显增加毛玉山等，麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛患者血管内皮功能的影响，中国中西医结合杂志2004；24：1077－1079第三十九页，共72页。40保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化麝香保心丸组颈动脉IMT显著变薄（P<0.05）贾连旺等，麝香保心丸对劲动脉粥样硬化的治疗作用，中成药2004；26（suppl）：36－39第四十页，共72页。41抑制粥样硬化斑块内血管新生治疗后巨噬细胞金属蛋白酶（MMPs）的变化抑制炎症，稳定斑块抑制斑块的炎症、减少斑块内的血管新生可增强斑块的稳定性麝香保心丸能有效抑制MMPs的分泌和表达，减少斑块内的血管新生，从而稳定斑块，减少危险事件的发生免疫组织化学染色面积(％，X

±s)CD34VEGF冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药2004；26（suppl）：23－26第四十一页，共72页。更适合与阿司匹林合用“血”、“脉”两条途径治疗冠心病；避免抗凝作用叠加；避免胃肠道不良反应叠加；冠状动脉性心脏病，尤其适合老年、合并高血压或高血脂患者，或他汀类依从不良者。2粒tid第四十二页，共72页。常用传统药物一览表第四十三页，共72页。远期预后改善与促进治疗性血管新生第四十四页，共72页。治疗性血管新生研究背景Folkman在1970年代早期发现血管新生：在肿瘤生长过程中血管生长因子与血管新生有关联1983年,Kumar等研究心肌梗塞后在人心脏发现“血管生长因子”

1980年代中期，确定并纯化了多种与血管新生有关的多肽1994年JeffIsner’s实验室倡导将血管生成用于心血管研究中。EllisUnger’s实验室发现应用促血管生成的蛋白质可以改善冠脉侧支。JudahFolkman（1933-2008）美国国家科学院院士，于70年代提出了肿瘤新生血管学说，该理论后被心血管领域应用于促血管新生研究第四十五页，共72页。治疗性血管新生（TherapeuticAngiogenesis）2000年，Carmeliet等提出了治疗性血管新生的概念，即通过干预，在缺血心肌上调促进血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进的心脏自身搭桥”

手术搭桥（冠脉旁路血管移植术） 药物搭桥（药物促进的治疗性血管新生）第四十六页，共72页。47麝香保心丸的血管新生研究2002年，发现麝香保心丸对心肌梗塞大鼠的促血管新生2003年，发现麝香保心丸促进CAM血管新生及血管内皮细胞管腔结构形成2004年，麝香保心丸促进血管新生研究结果发表于美国lifescience杂志2006年，麝香保心丸促进血管新生系列研究荣获中西医结合学会科学技术奖2007年，发现麝香保心丸的双向血管新生调节2008年，发现麝香保心丸对内皮祖细胞的动员作用第四十七页，共72页。48

内皮细胞实验麝香保心丸能促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构。CAM实验以体外细胞学实验验证CAM实验得出的结论，证实麝香保心丸等的确具有促血管生成活性。中药促进血管新生作用的证据第四十八页，共72页。49麝香保心丸的促血管新生作用促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM)的血管生成作用（加有生理盐水的CAM）（加有麝香保心丸的CAM）汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，《中国中西医结合杂志》2003,23(2)第四十九页，共72页。50增加心肌梗塞大鼠心肌VEGF含量（免疫组化染色）资料来源:麝香保心丸对实验性心肌梗塞大鼠心脏的促血管生成作用《中成药》2002；24（6）：446-449（生理盐水组）

（麝香保心丸组）促进缺血心肌血管生长因子表达第五十页，共72页。51麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞管腔结构形成（生理盐水对照组细胞）

（麝香保心丸组细胞）促进培养的内皮细胞形成管腔结构汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，《中国中西医结合杂志》2003,23(2)

第五十一页，共72页。1、2.小、大剂量麝香保心丸3.贝复济与肝素联用组4.模型组5.假手术组6.正常组7.卡托普利组在体研究：大鼠心肌梗死模型梗死边缘区第五十二页，共72页。53麝香保心丸对内皮祖细胞的影响A为LSCM激发绿色为结合FITC-UEA-I的EPCs；B为LSCM激发红色的为摄取DiI-Ac-LDL的EPCs；C为LSCM激发呈现橙色为FITC-UEA-I和摄取DiI-Ac-LDL的EPCs（图中均为鉴定的分化祖细胞）梁春、吴宗贵等，中国中西医结合杂志，June2009,Vol.29,No.6第五十三页，共72页。54麝香保心丸对分化祖细胞的影响与对照组比较，麝香保心丸1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml组可以增加EPCs增殖、迁移、粘附、及体外血管形成能力。第五十四页，共72页。55中药促血管新生作用的可能机制研究发现麝香保心丸培养的人脐静脉内皮细胞释放VEGF和bFGF增加，VEGF与bFGF的mRNA表达增高。麝香保心丸使血管生长抑制因子的减少。麝香保心丸提高内皮祖细胞（EPCs）迁徙、粘附和血管形成能力。第五十五页，共72页。56双向调节—

对斑块血管新生的抑制在同一动物双模型（同时有心肌缺血和动脉粥样斑块）发现：麝香保心丸促进缺血心肌血管新生麝香保心丸抑制斑块血管新生第五十六页，共72页。对心梗进程的影响系统生物学评价第五十七页，共72页。系统生物学的理论和方法在医学领域的广泛应用形成了系统生物医学。由于其具有的系统论、整体论特征使中西医结合成为可能。系统生物学在基本理念和方法方面都可以成为中西医学贯通之桥梁。整体论——中医

系统生物学——中西医学贯通之桥梁“以整体观、辨证论治、方剂干预为鲜明特色,以复杂的生命系统为对象,本质上具有系统科学的思想

中医强调的是整体论,西医则强调还原论,所以多年来许多学者认为两者格格不入,但事实证明,到了系统生物学时代,它们找到了共同语言。—陈竺第五十八页，共72页。化学物质组学和系统生物学化学物质组学中药干预系统蛋白质组学系统生物学机体应答系统代谢物组学基因组学中药复方

中药复方的化学物质组学方法与系统生物学方法整合构成整体系统生物学研究中药复杂系统和人体生物系统两个系统之间的相互作用。罗国安(LuoGA),梁琼麟(LiangQL),刘清飞(LiuQF),等.整合化学物质组学的整体系统生物学－中药复方配伍和作用机理研究的整体方法论[J].世界科学技术－中医药现代化(WorldSciTechnolModTraditChinMed),2007,9(1):10-15,24.第五十九页，共72页。麝香保心丸作用机制麝香保心丸治疗心肌缺血基因组学研究涉及的基因Arf1Fn1Tpm1FndcC7Uqcrc2HadhbTTN脂代谢糖代谢离子稳态钙离子结合肌动蛋白细胞骨架调节纤维胶原肌细胞发育炎症应答细胞凋亡调节COL1A1肌原纤维黏着斑负调节正调节第六十页，共72页。

心肌缺血后上调基因可在麝香保心丸干预后下调，而下调基因可在麝香保心丸干预后上调。说明麝香保心丸对大鼠心肌缺血后的差异表达基因有改善作用。差异基因聚类分析麝香保心丸分子机制研究第六十一页，共72页。心肌缺血

VS假手术组麝香保心丸高剂量组

VS心肌缺血组16<Ratio<0.06251个（上调0个，下调1个）8<Ratio<0.1259个（上调8个，下调1个）4<Ratio<0.25111个(上调87个，下调24个）

2<Ratio<0.5500个（上调266个，下调234个）16<Ratio<0.06251个（上调1个，下调0个）8<Ratio<0.1252个（上调3个，下调0个）4<Ratio<0.2526个(上调25个，下调1个）2<Ratio<0.5129个（上调107个，下调22个）麝香保心丸机制研究-------差异基因表达数目第六十二页，共72页。麝香保心丸机制研究

-------重点的差异基因

进一步筛选得到34个共性差异基因。其中14个基因在麝香保心丸组和心肌缺血组中呈现表达量相反的结果。可见麝香保心丸对这14个基因的作用明显（逆向表达）。这些基因主要与心肌能量代谢相关。第六十三页，共72页。血液代谢组学评价-心梗后治疗术后5h术后15d3-15d动态变化体内调控途