年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书

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年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书

1工艺概述

1.1工艺特性

《药品生产质量管理规范》（GMP）明确指出，药品的质量不是通过检查或检验出来的，药品作为特别性质的产品，其质量、安全性和疗效是通过设计并在生产过程中赋予的。要获得优质的药品，必需控制药品生产的全过程，以确保成平符合预定质量标准。

冻干药品的无菌特性，要求对产品可能导致的各种污染进行严格而且有效的控制。冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻枯燥而制成的注射用粉末。产品的形态决定了生产工艺条件，工艺设备的选择和主要公用工程设施设计方式。同样，冻干疫苗产品的包装类型，包括西林瓶或预填装注射器等，其中任一种产品的最终包装形式对厂房、设备、设施的设计都有不同的特别要求

一个优秀的药品生产工艺流程，总是围绕如何确保药品质量和较高的设计标准，同时又能够最大限度的俭约制品成本。通用的生产线实施流程如下图

设计初步设计施工设计设备设计施工安装试车材料购买生产线实施流程

设计的基本方法是，在设计中考虑原辅料、人员以及药品的无菌制造过程之间的有机联系。在设计过程中，应对产品的品种、规模、药品的性质等加以完整考虑，不仅要考虑设备\\设施的初始成本，还应当确定设备\\设施的最经济寿命周期成本。

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一个完整的冻干制药工程设计包括的内容很大，特别是整个设计涉及到药品制造过程的各个支持系统，且专业性很强，如下图，主要介绍与工艺密切相关，直接影响产品质量的部分内容[2]：

1.2工艺布局及清白区域划分说明

1.2.1工艺布局

厂房是药品生产的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。WHO的GMP对厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必需以降低过错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交又污染。

避免对产品质量有任何不良影响。《药品生产质量管理规范（1998年修订）》（以下简称GMP)第九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清白级别进行合理布局〞。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺

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序，以最短的路线传递，避免来回交织。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少过错和交织污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成过错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。1.2.2清白级别的设置

冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，GMP附录规定：非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。轧盖、直接接触药品的包装材料最终一次清洗的最低要求为100000级。这里把灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。把轧盖间放在10000级清白区内，主要是基于以下考虑：①所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；②在净化通风设计中，保证轧盖间与清白廊和灌封间之间维持相对负压，减少对清白区的污染；③可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积

2工艺流程

冻干灭活疫苗的主要生产工序包括：培养基配制分装及灭菌、接种培养、菌体收集、高压灭活、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、配液、分装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等

工艺流程图如下[3]：

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3物料衡算（1）设计课题

年产500万支冻干灭活甲肝疫苗生产线（2）冻干周期的估算

西林瓶容量为5ml，装液量为0.5ml，西林瓶底部直径为18mm，装液高度L=2mm。物料初始含水率w0为75%，初始密度ρ0=1200Kg/m3，冻结后厚度L为2mm。枯燥腔内的冻结相的温度为-25℃，枯燥室气体温度Tch=27℃，枯燥层的热导率kd=0.0892w/(m.k)，估算枯燥至含水率we为4%所需时间t1。

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枯燥室气体与枯燥层外表面的换热热阻，近似按3mm厚水蒸气层的导热热阻来估算，水蒸气层热导率0.0235w/(m.k)，则枯燥室气体与枯燥层外表面的换热系数α为

??0.0235?7.83w3?m/2k.?0.003

物料的初始含水量w0=75%，干基含水率

m?m0?w0?3.01?w0升华枯燥到时刻t，含水量

w=0.04，干基含水率

w?0.04171?w，到某一时刻t，物料中剩余的水分占原有水分的比例

Y=m/m0=0.0417/3.0=0.0139枯燥层的密度ρd=ρo/(1+m0)=1200/(1+3)=300Kg/m3，-25℃时冰的升华热为2838.41KJ/Kg

4Kd(Tch?Ti)4?8.92?10?5?(27?25)C2h???2.5?10?422?HsLm0?d2838.4??0.002??3.0?300

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由于此枯燥时间是依照双侧加热、双侧扩散的状况进行计算的