CCB在肾脏保护中的作用

CCB在肾脏保护中的作用

.2011英国NICE指南ESH/ESC欧洲高血压管理指南2011

2009ESC指南再评价2009日本高血压指南中国高血压防治指南2010版近年，国内外高血压指南推陈出新2013ESH/ESC高血压管理指南20132009201020072012加拿大高血压指南20122013ADA糖尿病指南2012KDIGO：CKD血压管理指南.最新指南JNC8出炉经过漫长的等待，《2014美国成人高血压管理指南（JNC8）》于12月18日在《美国医学会杂志》（JAMA）成功在线发布距离2003年JNC7发布已过去了十年，真可谓十年磨一剑！与JNC7相比，JNC8证据级别更高，均来自于随机对照研究，所有证据级别和推荐均根据它们对于人体健康的影响程度进行了评分。.JNC8要点60岁以上人群的目标血压为150/90mmHg，60岁以下人群目标值为140/90mmHg，包括糖尿病和肾脏病患者噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI和ARB四大类药物作为初始治疗药物（一线治疗药物，黑人仅利尿剂与CCB），可单独或联合使用；β受体阻滞剂退出一线，降至四线，与螺内酯同等地位新指南强调了达标并维持长期达标肾病患者首选RAS阻断剂；糖尿病患者没有优先推荐RAS阻断剂，而是四种都可以；CCB减少卒中优于ACEI（中国的主要问题是卒中）....美国高血压指南在国际上具有广泛影响力，该指南的学术观点与相关推荐建议具有很好的参考价值

但必须指出的是，该指南是针对美国高血压患者而制定，不应直接照搬到我国！.主要内容高血压、蛋白尿与肾损伤的关系1

CCB在肾脏保护中的地位2左旋氨氯地平的研究成果

3.正常肾脏对蛋白尿的处理正常肾小球和近端小管肾小球滤过屏障近端小管.血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础PhysiologyReview2008，88：451肾小球屏障示意图足突细胞肾小球基底膜内皮细胞内皮细胞表层血浆经肾小球屏障滤过形成原尿.SiteofinjuryEffectUnderlyingmechanisms肾小球血流动力学肾小球高滤过入球小动脉扩张出球小动脉收缩肾小球毛细血管内压肾小球内皮细胞内皮细胞损伤高血糖、AGE、ROS

内皮的多糖-蛋白复合物减少内皮细胞损伤或酶切

VEGF信号改变足细胞损伤或丢失GBM不规则增厚细胞外基质蛋白生成和(或)降解

负电荷减少HSPG生成和(或)降解足细胞足细胞减少脱落凋亡不能增生

失去裂孔隙膜完整性Nephrin或亚细胞定位改变

足突变宽消失肌动蛋白细胞骨架断裂裂隙膜完整性丧失足细胞-GBM相互作用受损

失去负电荷Podocalyxin近端肾小管蛋白重吸收减少小管损伤和间质纤维化蛋白尿的发生机制.反映肾脏和全身血管内皮的损害早期诊断指标微量白蛋白尿既往以尿白蛋白排泄率>20μg/min或尿总蛋白>30mg/24h作为尿微量白蛋白的临界值尿白蛋白/肌酐比值（ACR）

30-300mg/g.在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类在GFR分期的基础上增加白蛋白尿分期（ACR<30,30-300,>300mg/g）CKD3期分为2个亚期（GFR30-44及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php白蛋白尿(mg/g)<3030-300>300GFR分期

(mL/min/1.73m2)1正常或增加>902轻度60-893a轻-中度45-593b中-重度30-444重度15-295肾衰<152009KDIGO关于CKD定义分期系统在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期.血压与微量白蛋白尿的关系血压越高，微量白蛋白尿发生率越高ModeleO.Ogunniyi,etal.AmericanJournalofHypertension2010;238,859–864美国国家营养健康测试调查，入选16,567例样本.降压治疗可延缓肾病进展降压治疗能显著降低蛋白尿，降低患者肾病进展风险开始降压治疗GFR(ml-min-1-1.73m2尿白蛋白(µg/min)GFR11.3(ml.min-1.year-1)GFR3.5(ml.min-1.year-1)GFR1.2(ml.min-1.year-1)GFR1.3(ml.min-1.year-1)125115105951059585756555451250750250-1-20123456789平均动脉血压(mmHg)年Parvingetal;AmJKidDis1995.

高血压是慢性肾脏病的病因，也是其常见并发症50％～75％的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素K/DOQI.AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290.DamageHypertensionProteinuriaOtherGFRHypertensionProteinuriaOtherRenalFailure高血压：肾脏损伤的关键因素之一.主要内容高血压、蛋白尿与肾损伤的关系1

CCB在肾脏保护中的地位2左旋氨氯地平的研究成果

3.慢性肾脏病高血压治疗的关键严格控制血压目标血压：≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天：目标血压则更低保护肾脏，延缓肾脏疾病进展降低心血管疾病的危险JNC7K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesonHypertensionAndAntihypertensiveAgentsinChronicKidneyDiseaseJournalofHypertension2007,25:1105–1187.血压超过降压目标15/10mmHgScr<1.8mg/dl血压超过降压目标15/10mmHgScr≥1.8mg/dlACEI

/

ARB

+

噻嗪利尿剂ACEI/

ARB+

襻利尿剂血压仍不能达到目标加长效CCB

(增加至中等剂量)若达标，则继续药物联合治疗慢性肾脏病高血压降压药物选择.加小剂量的-阻滞剂或,-阻滞剂加其他亚组的CCB(非双氢吡啶类-维拉帕米或地尔硫卓则可改双氢吡啶类-用氨氯地平类药物)血压仍未达到目标值加长效-阻滞剂或向高血压专科医师咨询基础心率≥70血压仍不能达到目标基础心率<70.每日一次使用能够控制24h血压的降压药物，使血压达到治疗目标在非药物治疗的基础上，使用本指南推荐的起始与维持抗高血压药物，五大类药物皆可高血压治疗目标高血压治疗主要目标是血压达标，最大程度降低心脑血管病发病率及死亡率

2010版指南更新要点：

靶器官获益强调选用可以控制24h血压的长效药物

2010中国高血压防治指南.指南更新要点：

降压目标个体化

降压方式强调和缓平稳

2010中国高血压防治指南普通高血压患者降至140/90mmHg以下老年患者(≥65岁)收缩压降至150mmHg伴肾脏疾病、糖尿病或冠心病患者,血压降至130/80mmHg以下,脑卒中后血压目标140/90mmHg能耐受，逐步达标。冠心病患者舒张压低于60mmHg时，应引起关注降压并非越快越好，大多数高血压患者，应根据病情在数周至数月内将血压逐渐降至目标水平对老年人、病程较长或已有靶器官损害或并发症的患者，降压速度应该慢一点更强调和缓降压理念.中国高血压患者需要有针对性的降压方案中国高血压患者特点1、高钠、低钾膳食,是我国大多数高血压患者发病的最主要危险因素之一我国大部分地区，人均每天盐摄入量12-15g以上INTERMAP研究中，反映膳食钠/钾量的24h尿钠/钾比值，

我国人群在6以上，而西方人群仅为2-3钠盐摄入量与血压水平和高血压患病率呈正相关2、突出特点我国是脑卒中高发

我国高血压人群脑卒中/心肌梗死发病比值约5~8:1.指南更新要点：降压治疗原则小剂量优先选择长效制剂联合应用个体化增加降压效果，减少不良反应根据患者具体情况和耐受性及个人意愿和长期承受力，选择适合患者的降压药小剂量开始，根据需要，逐步增量使用每日给药1次，有效平稳控制24h血压的长效药物，以有效控制晨峰血压和夜间血压CCB降压药物满足新指南的降压原则要求2010中国高血压防治指南.ProbstfieldJF,presentedonASH2009降压药的初始联合治疗ACEIARBβ受体阻滞剂直接肾素抑制剂噻嗪类利尿剂钙离子拮抗剂外周α受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂直接血管扩张剂高肾素药物低肾素药物不同作用机制的药物联合最好根据临床需要的品种和剂量，制成固定配伍的复方制剂，可用于1-2级高血压的治疗其优点是方便，有利于提高病人的依从性；缺点是不易调整剂量注意相应组成成份的禁忌症及不良反应.优先推荐一般推荐不常规推荐CCB+ACEI/ARB

β阻滞剂+利尿剂ACEI+β阻滞剂ACEI/ARB+噻嗪类

阻滞剂+β阻滞剂ARB+β阻滞剂CCB+噻嗪利尿剂

CCB+保钾利尿剂ACEI+ARBCCB+β阻滞剂噻嗪+保钾利尿剂中枢药+β阻滞剂3种药联合:

CCB+ACEI/ARB+利尿剂

CCB+ACEI/ARB+β阻滞剂强调代谢综合征/糖尿病:

避免β阻滞剂+噻嗪类指南更新要点：主要推荐应用

以CCB为基础的优化联合治疗方案2010中国高血压防治指南D-CCB:二氢吡啶类CCB；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂.以钙通道阻滞剂为基础的联合治疗方案是我国高血压患者的优化降压方案之一2010版中国高血压指南明确指出：.分组组织选择性第一代第二代第三代二氢吡啶动脉>心脏硝苯地平尼群地平曼尼地平尼索地平依拉地平硝苯地平缓释/控释非洛地平缓释氨氯地平拉西地平乐卡地平左旋氨氯地平苯噻嗪动脉=心脏地尔硫卓地尔硫卓缓释苯烷动脉心脏维拉帕米维拉帕米缓释苯噻嗪/苯咪唑动脉>心脏米贝地尔Drug1998April;55(4)509-517,ZanidipProductMonograph钙拮抗剂的分类.第三代为特殊长效制剂，作用持续时间长，疗效不受胃肠功能和食物影响，可掰成开服用，不影响疗效，也可和绝大多数药物一起服用。氨氯地平属长效CCB，生物利用度高(65％)，稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35～50h，停药1周尚维持效果。第一代为原始型药物，包括硝苯地平、维拉帕米和硫氮卓酮，其作用持续时间短，又称短效CCB。第二代：药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。存在的问题：生物利用度仍较低，谷峰血浆浓度波动大，作用的突然消失而导致疗效快速消失，临床效应仍不稳定。.大型临床研究不断提升长效CCB

尤其是氨氯地平在降压治疗中的地位2%23%1%15%19%-15-10-507%P=0.00322%-20-25CCBvs.利尿剂CCBvs.ACEICCBvs.ARBCCB+ACEIvs.Β-阻滞剂+利尿剂CCB+ACEIvs.ACEI+利尿剂P=0.08P=0.0223%13%P=0.045816%P=0.04卒中风险冠心病或心梗风险P=0.0003风险降低(%)Wang,etal.CCBinAsiansreview.HypertensionResearch..应正确评价CCB在肾脏保护中的地位和价值CCB降压作用良好临床肾病中几乎每天使用

哪些问题已较明确？哪些问题还需进一步关注？CCB.CCB在肾性高血压治疗中已拥有

明确的优势严格控制血压保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管疾病危险可与多种降压药联用无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者.长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识长效CCB降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位长效CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一ChineseGeneralPractice,2006.20..肾病相关高血压降压药选择尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药↑↑↑血管紧张素转换酶抑制剂↓↓–血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂––↓β受体阻滞剂↑↑–α受体阻滞剂↓↓–钙离子拮抗剂–––.CCB应用中需要关注的几个问题CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？.抑制N-型Ca2+通道，更多保护肾脏KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑

→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型.氨氯地平氨氯地平氨氯地平出球小动脉肾小球压力入球小动脉肾小球压力滤过滤过硝苯地平出球小动脉L-型Ca2+通道N-型Ca2+通道

仅作用于L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉增加肾小球囊内压，滤过增多

同时作用于L,N-型Ca2+通道均衡扩张出、入球小动脉对肾小球囊内压影响较小，改善高滤过状态，保护肾功能氨氯地平硝苯地平入球小动脉KoichiHayashi,etal.CircRes.2007;100:342-353.同时阻断L、N-型Ca2+通道氨氯地平对肾小球囊内压影响较小，保护肾功能.N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802·大量分布于交感神经末梢·在调控交感神经活性中发挥重要作用·N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放.Ca2+通道亚型二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻断后产生降压疗效阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素氨氯地平同时阻断L/N型钙通道氨氯地平双通道阻滞1.HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.2.YamamotoT,etal.BioorgMedChemLett.2006;16(4):798-802.3.NapA,etal.FundamClinPharmacol.2004;18:309–319.4.FurukawaT,etal.BrJPharmacol.1997;121(6):1136-40..

Beautiful研究：

心率>70次/分显著增加心血管事件发生率研究证实：心率增加使心脑血管事件风险增大Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件风险增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脉成形术38%0102030405060随机对照研究通过使用Cox比例风险模型分析心率≥70bpm(2693例)和心率<70bpm(2745例)的两组患者静息心率与心血管结局的关系.L/N氨氯地平L/N双通道阻滞络活喜®L/N双通道阻滞作用小结更多心肾获益不兴奋交感神经，不增加心率，抑制N-通道，更多保护肾脏

.氨氯地平保护肾脏，全程延缓eGFR下降MahboobRahmanetal.ArchInternMed.2005;165:936-946.eGFR水平(mL/min/1.73m2)**6055504540氯噻酮氨氯地平赖诺普利基线eGFR<60mL/min/1.73m2患者*p<0.001vs.氯噻酮**p=0.001vs.氯噻酮

6年

(n=834)基线(n=5662)

1年

(n=3583)

2年

(n=3421)

4年

(n=2718)**2002.CCB应用中需要关注的几个问题CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？.CCB可减少蛋白尿除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似.CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成CCB活性氧TGFb：转化生长因子βVEGF-2：血管内皮生长因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇.CCB应用中需要关注的几个问题CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？.CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药JulianaCN,etal.DiabetesCare.2004;27:874-9.NEnglJMed.2000;342:145-53.RENNALMICROHOPE77.9%联用CCB46.3%联用CCBACEI/ARB的试验多联用CCB，CCB可能对试验结果起重要作用

.-3.2-4.7-4.8-6-4-20非洛地平＋雷米普利雷米普利非洛地平(ml/min/y)GFR下降(N=45)(N=41)(N=50)***HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65*与基线(0)相比p<0.001y=1年CCB联合ACEI更有效延缓肾病进展雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平＋雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）.氨氯地平联合ACEI更有效减少蛋白尿RobertoFogarietal.AJH2002;15:1042–1049.Fogari等的研究：入选309例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者†福辛普利(n=102)氨氯地平+福辛普利(n=104)蛋白尿（mg/24h）时间（月）100908070605040302003612182430364248***†††††††††††††‡*P<.05;†P<.01;‡P<.001vs.基线.CCB应用中需要关注的几个问题CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？.维持性透析患者高血压控制率低维持性透析患者高血压情况:中华内科杂志.2010,7(49):563-566透析患者中86.3%并发高血压透析并发高血压患者中仅有25.5%血压得到控制由于维持性透析患者高血压发病率高，控制率低，因此选用能有效控制血压，不被透析清除的降压药尤为重要，一般推荐ACEI联合长效CCB.透析使交感活性增强加重高血压接受透析治疗的慢性肾衰患者交感活性显著增强，加重高血压和靶器官损害交感神经活性增加肾脏缺血中枢神经系统整合高血压传入信号加重高血压左室肥厚心律失常缺血心衰血管收缩动脉粥样硬化动脉顺应性↓钠潴留高血容量RAAS激活蛋白尿肾小球硬化JAmSocNephrol.2009,20:933-939.氨氯地平不影响交感神经活性心率变异性(heartratevariability,HRV)分析是反映自交感神经活性的可靠的无创检测方法,其频域分析中的LF/HF比值升高表明交感活性增高硝苯地平去甲肾上腺素↑LF/HF↑交感神经活性↑氨氯地平去甲肾上腺素LF/HF交感神经活性不影响不影响JHypertension.1998,16(1):111-118.氨氯地平不被透析清除《DialysisofDrugs》是透析室医生的权威参考书，以指南的形式收录了血液和腹膜透析对药物的影响Conventional：常规血液透析；HighPermeabilit：高通量血液透析；KUF：超滤系数；PeritonealDialysis：腹膜透析；ND表示暂无数据；No表示不会影响血浆清除率，不需增加药物剂量；NS表示透析膜未注明，U表示不被清除DialysisofDrugs.主要内容高血压、蛋白尿与肾损伤的关系1

CCB在肾脏保护中的地位2左旋氨氯地平的研究成果

3.左旋氨氯地平氨氯地平化合物有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍左旋氨氯地平剂量是消旋体的1/2时，即可有相同的降压疗效，同时副作用减少左旋氨氯地平分子模型（施慧达）右旋氨氯地平分子模型.左旋氨氯地平对血压控制不良患者白蛋白尿逆转作用的研究（项目扩展课题）立项单位：北京大学人民医院高血压研究室批项单位：中华人民共和国，国家科技部批复项目：11.5国家支撑项目批复题目：《高血压综合防治》

暨---<高血压靶器官损害筛查及干预性治疗>项目负责人：孙宁玲

.P=0.00059两组药物治疗后微量白蛋白尿转阴情况比较微量蛋白尿干预结果54.9.

<30%≥30%RASI+施慧达943RASI+HCTZ1527按照ASH尿微量白蛋白的减少达标为≥30%P=0.048微量蛋白尿干预结果82.35.注：以上各项P值均大于0.05。以上各项指标干预前后无显著性变化。其他指标的变化左旋氨氯地平组0周