抑制超敏舒适苏醒-麻醉科12-3

特耐：一种新型的非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs），

NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛。常用NSAIDs的不良反应主要表现在：1.胃肠道：上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。约有10%～25%的病人发生消化性溃疡，其中有小于1%的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。2.心血管系统：NSAIDs能干扰血压，使平均动脉压上升。发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加第一页，共47页。通用名称注射用帕瑞昔布钠商品名称特耐TM/Dynastat®成份帕瑞昔布钠化学名称N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐性状本品为白色或类白色冻干块状物适应症用于手术后疼痛的短期治疗(在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险)规格40mg(以帕瑞昔布计)第二页，共47页。全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂德国汉诺威医学院临床药理学院的DirkO.Stichtenoth教授和和JürgenC.Frölich教授在2003年发表于《药物》杂志的一篇综述中明确指出：特耐是全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂，且极有可能成为NSAIDs药物用于术后镇痛治疗的首选。第三页，共47页。药理作用1.徐建国等,《疼痛药物治疗学》2007:1562.特耐TM产品说明书,2008-11-14修订花生四烯酸COX-1COX-2(主要为结构酶)(主要为诱导酶)前列腺素前列腺素保护胃肠道粘膜血小板聚集疼痛、炎症帕瑞昔布镇痛、抗炎伐地昔布(肝脏酶水解)非选择性NSAIDs第四页，共47页。药代动力学特点时间(h)1.KarimA,etal.JClinPharmacol.2001;41:1111-11192.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.血浆浓度(ng/mL)帕瑞昔布钠40mgIM伐地昔布11010010002000024681012第五页，共47页。特快起效，耐久镇痛特耐TM产品说明书,2008-11-14修订7-13分钟帕瑞昔布的疗效已经在多种手术包括口腔科、妇科(子宫切除术)、骨科(膝关节与髋关节置换)等术后止痛治疗中得到确认特快起效耐久镇痛6-12小时第六页，共47页。特快起效GeorgeB.Bikhazi,AmericanJournalofObstericsandGynecology2004;191:1183-91子宫全切术和子宫肌瘤切除术后帕瑞昔布钠40mg静注，镇痛起效时间与吗啡4mg、酮咯酸30mg静注相当研究药物安慰剂(n=44)帕瑞昔布钠20mgIV(n=38)帕瑞昔布钠40mgIV(n=41)吗啡4mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=42)中位起效时间(min)1413769第七页，共47页。耐久镇痛口腔磨牙拔除手术模型研究表明，帕瑞昔布40mg组持续有效时间较酮咯酸60mg组更长研究药物安慰剂(n=51)帕瑞昔布钠20mgIM(n=51)帕瑞昔布钠20mgIV(n=50)帕瑞昔布钠40mgIM(n=50)帕瑞昔布钠40mgIV(n=51)酮咯酸60mgIM(n=51)需要补救药物中位时间(h:min)01:0309:20*07:03*21:4315:3911:01*DanielsSE,etal.ClinTher.2001;23:1018-1031*P<0.05vs帕瑞昔布钠40mg

第八页，共47页。RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-343强效镇痛—帕瑞昔布单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注平均疼痛强度降低值给药后时间(h)*P<0.05vs吗啡4mg#P=NSvs帕瑞昔布钠**********帕瑞昔布钠40mgIV(n=42)酮咯酸30mgIV(n=42)帕瑞昔布钠20mgIV(n=43)吗啡4mgIV(n=42)安慰剂(n=39)*###########第九页，共47页。联合PCA显著减少阿片类药物用量减少38.8%骨科全膝关节置换术(n=128)1骨科全髋关节置换术(n=120)2减少27.8%PCA吗啡用量减少百分比1.HubbardRC,etal.BrJAnaesth.2003;90:166-1722.MalanTPJr,etal.Anesthesiology.2003;98:950-956第十页，共47页。帕瑞昔布迅速转化为伐地昔布并透过血脑屏障脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mg)给药后时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布

，15分钟即可透过血脑屏障VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435第十一页，共47页。帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏痛觉超敏区域的面积(cm2)时间(分钟)WolfgangKoppert,etal.Pain108(2004)148-153研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2，抑制痛觉超敏(hyperalgesia)第十二页，共47页。帕瑞昔布：胃及十二指肠粘膜糜烂及溃疡发生率低于非选择性NSAIDs酮咯酸*P<0.001VS帕瑞昔布钠和安慰剂

*StuartI.Harris,etal.Harris,JClinGastroenterol2004;38:575-580粘膜糜烂及溃疡发生率(%)帕瑞昔布钠40mgbidIV(n=41)安慰剂(n=41)酮咯酸30mgqidIV(n=40)71285第十三页，共47页。帕瑞昔布钠40mgbidIV(n=15)安慰剂(n=15)酮咯酸30mgqidIV(n=15)020406080100基线给药前30min2h4h6h第8天****P<0.001酮咯酸vs安慰剂*†††††P<0.001帕瑞昔布vs酮咯酸平均血小板聚集百分率(%)帕瑞昔布不影响血小板聚集RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2001;21(7):465-476第十四页，共47页。在非心血管手术中连用3天

不增加心血管危险

心肌梗塞#P=1.0VS安慰剂NancyA.Nussmeier,etal.Anesthesiology2006;104:518–26帕瑞昔布/伐地昔布组﹡安慰剂组心血管不良事件发生率心脏骤停急性缺血性脑卒中肺动脉栓塞深静脉血栓形成心血管不良事件﹡伐地昔布未在中国上市#第十五页，共47页。临床应用用量：推荐剂量为40mg，静脉注射或肌肉注射给药，随后视需要间隔6-12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。用法：

40mg用生理盐水或5%葡萄糖稀释至1ml快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。用药时机：超前镇痛、术毕前、术后。由于帕瑞昔布与其它药物在溶液中混合出现沉淀，因此不论在溶解或是注射过程中，帕瑞昔布严禁与其它药物混合。如帕瑞昔布与其它药物使用同一条静脉通路，帕瑞昔布溶液注射前后须采用相容溶液充分冲洗静脉通路。第十六页，共47页。特殊人群用药人群分类初始剂量40mg每日最大剂量80mg肝功能损伤轻度(Child-Pugh评分：5~6)不变不变中度(Child-Pugh评分：7~9)减半减半重度(Child-Pugh评分：≥10)禁用禁用肾功能损伤(应密切观察)轻度不变不变中度不变不变重度应选择最低推荐剂量开始治疗并密切关注肾功能老年患者(≥65岁)体重≥50kg不变不变体重<50kg减半减半孕妇及哺乳期妇女受孕计划期不推荐使用妊娠前2/3阶段不推荐使用(除非必需*)妊娠后1/3阶段禁用分娩期不推荐使用(除非必需*)哺乳期禁用儿童与青少年不推荐使用特耐TM产品说明书,2008-11-14修订第十七页，共47页。不良事件/不良反应特耐TM产品说明书,2008-11-14修订在临床研究中，常见的不良事件有：

干槽症，消化不良，胃肠气胀，高血压，低血压，少尿，瘙痒等根据上市后经验，曾报告与帕瑞昔布有关的不良反应有：罕见：急性肾衰、肾衰、心肌梗塞、充血性心力衰竭、腹痛、恶心、呕吐、呼吸困难、心动过速和皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)非常罕见：多样性红斑、剥脱性皮炎及超敏反应(包括过敏反应和血管性水肿)。[常见(≥1/100,<1/10)，罕见(≥1/10000,<1/1000)，非常罕见(<1/10000，包括单个病例)]。第十八页，共47页。禁忌症禁忌症对注射用帕瑞昔布钠活性成份或赋形剂中任何成份有过敏史的患者有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应，如皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)、中毒性表皮坏死松解症，多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超敏者活动性消化道溃疡或胃肠道出血服用阿司匹林或非甾体抗炎药(包括COX-2抑制剂)后出现支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及其它过敏反应的患者处于妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者严重肝功能损伤(血清白蛋白<25g/l或Child-Pugh评分≥10)炎症性肠病充血性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ)冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管和/或脑血管疾病特耐TM产品说明书,2008-11-14修订第十九页，共47页。小结1.DirkO.Stichtenoth,etal.Drugs.2003;63(1):33-452.特耐TM产品说明书,2008-11-14修订3.

RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-3434.HubbardRC,etal.BrJAnaesth.2003;90:166-1725.MalanTPJr,etal.Anesthesiology.2003;98:950-956特耐TM—全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂1用于手术后疼痛的短期治疗2特快起效，耐久镇痛2强效镇痛，单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注3联合PCA显著减少阿片类药物用量4,5迅速透过血脑屏障6，有效抑制痛觉超敏7胃及十二指肠粘膜糜烂及溃疡发生率显著低于酮咯酸，与安慰剂无差异8不影响血小板聚集9在非心血管手术中连用3天不增加心血管危险106.VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-4357.WolfgangKoppert,etal.Pain108(2004)148-1538.StuartI.Harris,etal.Harris,JClinGastroenterol2004;38:575-5809.RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2001;21(7):465-47610.NancyA.Nussmeier,etal.Anesthesiology2006;104:518–26第二十页，共47页。帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯对重症肌无力患者的术后镇痛效果比较Comparisonofthepostoperativeanalgesiceffectsofparecoxibsodiumandflurbiprofenaxetilonpatientswithmyastheniagravis【作者】黄龙；林世清；周雪；【机构】广东省深圳市第五人民医院麻醉科；中山大学附属第一医院麻醉科；【摘要】目的:比较帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯对重症肌无力患者的术后镇痛效果。方法:行扩大范围胸腺切除术的患者150例,随机分为3组:A组(n=50)为帕瑞昔布钠组,于切皮前20min(T1)缓慢静注帕瑞昔布钠40mg,手术结束时(T2)再静注40mg;B组(n=50)为氟比洛芬酯组,于T1时缓慢静注氟比洛芬酯50mg,在T2时再静注50mg;C组为对照组(n=50),不给任何镇痛药。记录术后1、2、6、12及24h的静息和运动VAS评分及患者的心率、血压、动脉血氧饱和度情况,记录术后24h的胸片结果及术后不良反应。结果:与C组比较,A组和B组在术后各时点的静息和运动VAS评分均显著降低(P<0.01);A组术后6、12及24h的运动VAS评分显著低于B组(P<0.05)。C组患者在术后各时点的心率和血压均明显高于同时点A组和B组的水平(P<0.05)。3组患者术后均无呼吸困难及肌无力危象发生,恶心、呕吐发生率A组出现3例,B组为8例,C组5例;C组出现4例轻度肺不张。结论:帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯用于重症肌无力患者术后镇痛均有良好的镇痛效果,前者的镇痛时间更长且不良反应更少。

《实用医学杂志》2012年第8期

第二十一页，共47页。谢谢！第二十二页，共47页。术后疼痛是诱发全麻苏醒期躁动的主要因素DaihuaYu,etal.CanJAnesth/JCanAnesth.2010;57:843-848.第二十三页，共47页。手术创伤与痛觉敏化刺激x导致的疼痛强度正常疼痛反应疼痛强度1086420

刺激强度

正常疼痛反应疼痛反应的敏感性增强刺激x导致的疼痛强度

疼痛反应的敏感性增强X痛觉超敏hyperalgesia

异常痛觉allodynia损伤GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984第二十四页，共47页。术后炎症反应是痛觉敏化的主要原因手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质(PGs和细胞因子)

1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1促进释放释放激活释放1.杜权,等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎症是术后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，肿瘤坏死因子-α第二十五页，共47页。痛觉敏化(PainHypersensitivity)对术后镇痛的影响GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86外科手术后不期望出现痛觉敏化的两大原因：在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长；手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的“慢性化”。第二十六页，共47页。如何抑制痛觉敏化？第二十七页，共47页。目前临床常用的镇痛药物NSAIDs(包括对乙酰氨基酚)临床常用镇痛药物1镇痛+抗炎+抑制痛敏孙燕等，《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》，2004:28-29徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:95徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:132-133阿片类药物镇痛阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治疗。

阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物，且认为其无封顶作用，但应遵循能达到

最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则2NSAIDs具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于

炎症、发热和疼痛的对症治疗，在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物3第二十八页，共47页。阿片类药物无抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioidreceptor,OR)发挥作用。由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用第二十九页，共47页。阿片类药物有致敏作用阿片类药物诱发痛觉超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496第三十页，共47页。阿片类药物诱发痛觉敏化的机制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496图中①②③代表外周和中枢神经可塑性位点这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化。第三十一页，共47页。阿片类药物使患者对疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496长期暴露于阿片类药物时患者的疼痛更加剧烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者对疼痛的耐受性降低。第三十二页，共47页。瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏停止电刺激无输注输注后输注NRS时间(分钟)痛觉超敏(%)对照组(C组)瑞芬太尼组(R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)*P=0.015,R组vs.C组**P＜0.001,KR组,PR组vs.C组***P=0.025,PR组vs.R组LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]#P＜0.001,R组vs.C组##P=0.001,KR组vs.R组###P＜0.001,PR组vs.R组###P=0.009,PR组vs.KR组时间(秒)*P=0.005,瑞芬太尼组vs.对照组#P＜0.001,瑞芬太尼组vs.对照组电刺激疼痛模型冷冻疼痛模型第三十三页，共47页。NSAIDs能抑制痛觉敏化吗？生理刺激炎症刺激细胞膜AA释放COX-1组织结构酶COX-2诱导酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(内皮、胃粘膜)(肾)前列腺素细胞生理功能促进炎症受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎镇痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反应NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PG)合成产物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏化，NSAIDs即通过上述途径抑制痛觉敏化，而实现其抗炎、止痛作用。徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:133.第三十四页，共47页。炎症与COX中的COX-2关系更为密切体温(℃)体温(℃)选择性COX-1抑制剂组安慰剂组ns-NSAID组选择性COX-2抑制剂组安慰剂组ns-NSAID组患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1

。第三十五页，共47页。帕瑞昔布显著抑制术后早期炎症反应*****p＜0.05vs.安慰剂组血清IL-6浓度(pg/mL)帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血清促炎细胞因子IL-6浓度1安慰剂组(n=30)帕瑞昔布组(n=30)1.徐枫,杨承祥,仲吉英等.广东医学.2010;32(6):791-793.2.徐丽丽,沈建军,周海燕.中华医学杂志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血浆促炎细胞因子IL-8浓度2帕瑞昔布组(n=50)安慰剂组(n=50)血浆IL-8浓度(pg/mL)术前10min*#*#*#**p＜0.01(组内比较)#p＜0.01vs.安慰剂组手术开始后10min手术开始后60min术毕即刻术后6h术后12h术后24h第三十六页，共47页。选择性COX-2抑制剂

具有外周中枢双重作用优势外周神经元背角背根神经节疼痛调解外周伤害性感受器选择性COX-2抑制剂抑制COX-2过量表达降低术后痛觉超敏选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，镇痛抗炎传入损伤GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13第三十七页，共47页。选择性COX-2抑制剂

抑制痛觉超敏，提高痛阈GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲线刺激强度刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应×COX-2抑制剂9.20.95.51086420抑制痛觉超敏疼痛强度异常痛觉allodynia痛觉敏化painsensitization痛觉超敏hyperalgesia第三十八页，共47页。帕瑞昔布可迅速转化为伐地昔布透过血脑屏障脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mL)给药后时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布

，15分钟即可透过血脑屏障VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435第三十九页，共47页。研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射

可减少痛觉超敏(hyperalgesia)区域的面积痛觉超敏区域的面积(cm2)时间(分钟)WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153*P<0.05vs安慰剂组安慰剂组帕瑞昔布组对乙酰氨基酚组第四十页，共47页。研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射

可减少异常痛觉(allodynia)区域的面积WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153异常痛觉区域面积(cm2)时间(分钟)********P<0.05vs安慰剂组安慰剂组帕瑞昔布组对乙酰氨基酚组***静脉注射给药第四十一页，共47页。帕瑞昔布对痛觉

超敏的抑制作用显著优于酮咯酸时间(分钟)痛觉超敏(%)*P=0.015,R组vs.C组**P＜0.001,KR组,PR组vs.C组***P=0.025,PR组vs.R组LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止电刺激无输注输注后输注#P＜0.001,R组vs.C组##P=0.001,KR组vs.R组###P＜0.001,PR组vs.R组###P=0.009,PR组vs.KR组###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼组vs.酮咯酸+瑞芬太尼组电刺激疼痛模型对照组(C组)瑞芬太尼组(R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)第四十二页，共47页。帕瑞昔布单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注一项随机、双盲、多中心、平行对照研究，该研究入选