卡托普利的化学制药工艺

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卡托普利的生产工艺

班级：姓名：学号：

§1概述

一、药物名称及结构式

药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)英文名称：Captopril(Capote,Lopirin,Tensiomin)化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸

英文化学名称：[(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline]分子式：C9H15NO3S分子量：217.28

结构式：

二、理化性质

物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。比旋光度为[α]D22-131°。卡托普利的红外光谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据δ（ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。

化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在猛烈条件下，酰胺也可水解。其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。当pH基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到氨基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分开得到2S构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。

路线特点：

上述方法是专利文献报道的合成卡托普利的第一种方法，其突出的特点是在合成的初始阶段要对L-脯氨酸胺基和羧基分别进行保护，待相应反应终止后再去除保护基，此法系多肽合成的常用方法。

路线评价：

①优点：由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。

②缺点：增加了反应的步骤，使总收率降低。

2、将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护剂后，经DCC脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分开等步骤可制备卡托普利。

路线评价：

①优点：其特点是在反应过程中形成双环中间体，再经水解断裂碳-硫键，可同时得到羧基和巯基。此路线设计构思巧妙。

②缺点：反应收率并不理想，还未见实际应用的报道。

3、用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-

丙基）-L-脯氨酸和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分开得到2S构型的异构体的二环己基铵盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。

路线评价：

优点：原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分开效果良好。缺点：

①原料硫代乙酸寻常需要使用硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；②使用3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物与L-脯氨酸反应得到1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向异构体，须经成盐分开可得2S体用于下一步反应，而作为副产物的2R体并无适合的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。

4、将脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，经水解脱除乙酰基，再经分开得到卡托普利。

路线特点：

在完成分子骨架的构建之后通过硫代乙酸对双键的加成反应引入巯基，所得的产物是2R和2S差向异构体的混合物，再经分开和水解去乙酰基反应得到目标产物。

缺点：

①此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异构体的产生；

②加成反应的收率并不理想，与路线（3）相比无优势可言，工业化价值不大。5、2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应，得到3-氯-2甲基丙酸，经二氯亚砜氯化得3-氯-2甲基丙酰氯，该酰氯与L-脯氨酸反应的1-（3-氯-2甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸混旋物，与二环己基铵成盐，分开得到2S构型的异构体，再经脱盐、取代反应得到卡托普利。

路线评价：

优点：与方法（3）相比，此法经氯化和硫氰酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，因而具有一定的实用价值。

缺点：此路线仍有2R异构体的产生，存在明显的不足之处。

6、以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，此酰氯与未经保护的L-脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得2S构型的产物，再经水解除去巯基的保护基，得到卡托普利。

路线评价：

优点：①通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用；

②所得化合物为2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。

缺点：在上述路线中仍有2R异构体生成，未能避免L-脯氨酸的单耗过大。

二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线

1、以手性化合物2S-甲基-3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再与L-脯氨酸进行酰化，所得氯化物与NaHS反应便可制得卡托普利。

路线评价：

此路线的原料2S-甲基-3-羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异丁酰胺等出发通过微

生物发酵法制备。该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已达到了目标化合物2位碳原子的手性要求，避免了2R异构体的产生，从而大幅度地降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最终一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染，是工业生产卡托普利的重要方法之一。

2、将依照常规方法制备的3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物与手性有机碱L-p-MeC6H4CHPhNH2成盐，拆分得到（2S）-3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸，再以此手性化合物为原料制得酰氯与L-脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得到卡托普利。

路线评价：

优点：

①该方法是对方法（3）的改进，它避免了原法中使用混旋体为原料导致的L-脯氨酸的单耗过大；

②所选用的手性有机碱拆分试剂比较廉价且可回收套用，因而良好的经济效益，在工业生产中得到了实际应用。

缺点：无法回避3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸生产给环境带来的污染。

3、以3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物为底物，使用特定的假单胞菌专一性地催化水解外消旋中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现了两种旋光异构体的拆分，（2S）-3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的化学收率为46%，光学纯度为98%。

路线评价：

这一方法是酶法拆分技术在卡托普利生产中的成功应用，具有立体专一性强，反应条件温柔，化学收率较高，产物光学纯度好，对环境的污染较小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利的制备途径。

4、以2-甲基-3-溴丙酸的2R、2S混旋体为原料，与硫氰酸钾反应，得到2-甲基-3-氢硫代丙酸，该化合物与（S）-甲基苄基胺成盐拆分，得2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸。2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸与L-脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下，形成酰胺键得2（S）-1-（3-氰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸，在经过Pd/C催化氢化制备卡托普利。

路线评价：

此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点，是工业化生产的可行途径之一。

§4生产工艺原理及其过程

一、原料硫代乙酸的制备

1、工艺原理：

在卡托普利的生产工艺中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通过硫化氢与乙酸酐反应制得。硫化氢寻常可以由廉价易得的硫化亚铁出发与两摩尔的盐酸反应来制备，还可以采用硫铁矿。

2、反应条件及影响因素

①原辅料配料比：

市售的硫化亚铁往往其含量为70%左右，有约30%的氧化铁等各种杂质。由于部分杂质可与盐酸反应而消耗盐酸，在实际生产中，硫化亚铁（经折纯）和盐酸中氯化氢的摩尔比为1:3。根据同离子