慢性淋巴细胞白血病CLL的诊断和标准治疗

慢性淋巴细胞白血病CLL的诊断和标准治疗第1页/共77页慢性淋巴细胞白血病的诊断第2页/共77页B小细胞淋巴瘤/白血病小淋巴细胞淋巴瘤/白血病滤泡淋巴瘤边缘区淋巴瘤粘膜相关淋巴组织淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤套细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤毛细胞白血病第3页/共77页B-NHL亚型构成比病例总数:6632李小秋.中国淋巴瘤研究协作组(CLSG)第4页/共77页B小细胞淋巴瘤/白血病共同临床特征临床特点：中老年临床进展缓慢，低度恶性（MCL除外）可向高度恶性淋巴瘤转化治疗后可缓解，但难以治愈形态学：中、小淋巴细胞免疫表型：表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22、CD79a）和sIg单一轻链（κ或λ）IgH和IgL基因重排第5页/共77页克隆性检测的常用方法

流式细胞术：可以通过检测细胞表面免疫球蛋白（sIg）轻链限制性表达明确B细胞的克隆性>31<0.31sIg-CD19+细胞>25%细胞遗传学异常：克隆性染色体异常常规细胞遗传学FISH技术检测到PCR检测：IgH、IgL基因重排第6页/共77页正常单克隆第7页/共77页sIg阴性第8页/共77页mAb-/pAb+CLL/SLL第9页/共77页BiclonalCLL/SLL第10页/共77页慢性淋巴细胞白血病淋/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)第11页/共77页CLL/SLL

老年人，中位年龄65岁，男：女=2：1淋巴结肿大，伴外周血和骨髓累及起自CD5+/CD23+B细胞肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等幼淋巴细胞免疫表型：sIg+（M+/-D）(弱)，CD5+，CD20+(弱)，CD23+，FMC7-，BCL-6-，CD10-，cyclinD1-染色体异常：13q-，+12，11q-，17p-，6q-5%-10%进展为大B细胞淋巴瘤（Richter综合征）5年生存率51%第12页/共77页外周血液检查(CLLvsMBL)

CLL:

外周血B淋巴细胞计数5109/L，且3个月。B细胞<5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL流式细胞术免疫分型证实为克隆性B细胞MBL=monoclonalB-lymphocytosis

外周血B淋巴细胞计数<5109/L免疫分型显示克隆性B细胞无肝脾淋巴结肿大(<1.5cm)、无贫血及血小板减少、无LPD的其他临床症状第13页/共77页

<5x109/L淋巴结脾/肝肿大

5x109/LB淋巴细胞*NoYesMBLSLLCLL*SmIgweak,CD5+,CD19+,CD23+,CD20weak骨髓浸润所致的血细胞减少CLL诊断标准Yes第14页/共77页慢性淋巴细胞白血病(CLL)涂抹细胞也是CLL的特征性表现第15页/共77页流式细胞术CLL免疫表型CD19+CD5+CD19+CD23+CD20dimFMC7-kappadim第16页/共77页CLL/SLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositiveSmIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongB-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±

第17页/共77页第18页/共77页CLL/SLL遗传学异常80%的患者伴有遗传学异常Del(13q14):50%Trisomy12:20%Del(11q22-23):20%IgH易位:10-20%Del(17p13):10%Del(6q23):5%第19页/共77页DöhnerH,etal.NEnglJMed.2000;343:1910-1916.ChromosomalParameterPrevalence,%*

(N=325)MedianSurvival,yrsAbnormalityDeletionof17p(p53)72.70Deletionof11q176.58Trisomyofchromosome12149.50Deletionof13q(single)3611.00Normalkaryotype189.25*Basedonregressionanalysis.PrognosticFactorsinCLL第20页/共77页MBL亚型根据细胞表面CD5分子存在与否分为三类：CD5+：CLL样MBL(CLL-likeMBL)(低水平表达CD20)

不典型CLL样MBL(atypical-CLL-likeMBL)(高水平表达CD20)CD5-：称为CD5(-)MBLBrJHaematol,2007,139:701-708

第21页/共77页MBL的免疫表型具有异质性第22页/共77页CLL-likeMBL最常见第23页/共77页AreallMBLequal?clinicalMBL(cMBL)：伴有淋巴细胞增多的CLL-LikeMBLMBL的发病率至少是CLL的10~100倍，大部分的MBL都不会进展成为CLLMBL是B-LPD的前体，但可能自发消失，或保持稳定，或进展为CLL或其他B-CLPD

第24页/共77页套细胞淋巴瘤(MCL)第25页/共77页MCL中老年人，中位年龄60岁，男：女=2~4：180%患者诊断时即处于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ)，常伴随结外播散病灶(90%：GI、骨髓)，80%外周血存在MCL细胞(FCM检测比例更高，92%)；CNS受累(复发)：4-22%细胞起自套细胞层CD5+/CD23-B细胞免疫表型特点：CD5，CD43，cyclinD1阳性，同时表达全B细胞相关抗原CDl9、CD20、CD22和CD79a等，瘤细胞表面lgM、IgD和FMC-7阳性，而CD10、CD23、BCL-6常阴性，CD20和CD79b表达比CLL强，绝大多数CD23阴性，sIg、CD20及cyclinD1强阳性，可以和CLL相鉴别。特征性的染色体异常t(11;14)(q13;q32)5年生存率27%第26页/共77页MCL组织/细胞形态组织结构：套区生长（MantleZone）结节状生长（Nodular）弥漫性生长（Diffuse）细胞形态经典型变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性第27页/共77页MCL免疫表型特征(FCM、IHC)阳性CCND1

SOX11CD19CD148CD20CD22CD5BCL-2CD79FMC-7表面IgM和/或IgG阴性

CD10CD200CD23第28页/共77页流式细胞术MCL免疫表型FMC7+CD23-L+CD20++(bright)CD19+CD5+第29页/共77页CD148套细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病正常对照CD148第30页/共77页CD200慢性淋巴细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤CD19CD5CD200第31页/共77页CCND1ExcessCCND1第32页/共77页CyclinD1表达是MCL敏感而特异的标记吗？CyclinD1表达对MCL并非完全特异20-30%的MM阳性多数HCL阳性微阵列研究表明CyclinD1在7%MCL中阴性第33页/共77页这些病例极难诊断!第34页/共77页CyclinD基因有3个亚型，包括D1、D2、D3，在部分CyclinD1阴性的MCL中，可表达CyclinD2或CyclinD3，推测CyclinD2和CyclinD3的高表达在某种程度上替代了CyclinD1的功能CyclinD基因第35页/共77页CCND1-/t(11;14)-MCLSiebertR,etal.Blood,2006,108:1109IGK/CCND2IGH/CCND3第36页/共77页MCL细胞核表达SOX11蛋白细胞核SOX11表达在MCL诊断中的价值？第37页/共77页SOX11核蛋白表达第38页/共77页CD5-MCLLiuZ,etal.AmJClinPathol,2002,118,216第39页/共77页LietalFCM/IHC210/23525(10.6)Total537/60164(10.6)LiuZ,etal.AmJClinPathol,2002,118,216第40页/共77页惰性MCL白血病表现且脾大而较少淋巴结肿大Ki-67低于30%70-90%IGVH突变无p53突变和不或低表达SOX11?迅速的临床进程与17p缺失和p53突变相关qRT-PCR检测SOX11、HDGFRP3、DBN1可分辨MCL的2种亚型如何鉴别这组患者？观察多久？何时开始治疗？第41页/共77页脾边缘区淋巴瘤(SMZL)第42页/共77页脾边缘区淋巴瘤(SMZL)占淋巴肿瘤2%；大多CD5-unclassifiablechroniclymphoidleukemia中老年人，中位年龄68岁;男女比例接近脾肿大、脾门淋巴结，骨髓(nodularpatternvsHCL)、外周血常受累[不同比例的绒毛样淋巴细胞(SLVL)]，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，1/3血清小的单克隆Ig在南欧发现与HCV感染相关典型的免疫表型：sIgM/D+、CD20+、CD79a+、bcl-2+、CD43-、CD5-和CD23-

(与CLL/SLL鉴别)

CD10-与

BCL6-(与FL鉴别)、CD5-和cyclinD1-(与MCL鉴别)、CD103-和annexinA1-(与HCL鉴别)5年生存率80%第43页/共77页外周血常可见绒毛状淋巴细胞第44页/共77页流式细胞术SMZL免疫表型FMC7+CD23+CD20++k+CD5-第45页/共77页SMZL遗传学异常7q21-32缺失占40%以上+3异常占17%涉及7q和17p异常，提示预后不良第46页/共77页淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/

华氏巨球蛋白血症(WM)第47页/共77页淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/

华氏巨球蛋白血症(WM)中位年龄63岁53%为男性患者在WHO分类中作为一个独立的疾病由小B细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾脏WM者血清中可检测到单克隆IgM典型的免疫表型：sIg和cIg+(usuallyIgM)、IgD-、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43+/-、CD38+、cyclinD1-第48页/共77页LPL/WM遗传学异常无特异性的染色体异常侵犯骨髓者，50%具有6q-；无骨髓侵犯者，6q-少见第49页/共77页慢性淋巴细胞白血病的标准治疗第50页/共77页第51页/共77页治疗指征

符合下述任何一项即开始治疗。

不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和/或血小板进行性减少。2．巨脾（如左肋缘下6cm）或进行性或有症状的脾肿大。3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）6个月。当初始淋巴细胞30109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。第52页/共77页治疗指征5．淋巴细胞数200109/L，或存在白细胞淤滞症状。6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和/或血小板减少（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7．至少存在下列一种疾病相关症状：－在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。－严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]。－无感染证据，发热38.0℃，≥2周。－无感染证据，夜间盗汗1个月。8．患者意愿。9．临床试验。第53页/共77页治疗前检查评估：必需

治疗前必需进行全面评估的参数，初诊CLL患者必须进行以下检查项目：①病史；②体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小；③体能状态：ECOG及疾病累积评分表（CIRS）评分；④B症状：盗汗、发热、体重减轻；⑤血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑥血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白等；⑦骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因；⑧HBV检测；⑨如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查；⑩育龄女性妊娠试验。第54页/共77页免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导IVIG。网织红计数和直接抗人球蛋白试验：贫血时，AIHA?治疗前胸部/腹部/骨盆CT，特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。2-微球蛋白。治疗前单侧的骨髓活检（±涂片）。生育和精子库相关问题的讨论等。对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET/CT以指导淋巴结活检的部位。治疗前检查评估-特殊情况需要

第55页/共77页体能状态评分及疾病累积评分

改良疾病累积评分表（M-CIRS量表）累及系统评分（0～4）心脏_________高血压_________血管及血液系统_________呼吸系统_________眼耳鼻喉咽_________上消化道_________下消化道_________肝脏_________肾脏_________泌尿系统_________肌肉骨骼系统_________神经系统_________内分泌代谢_________精神心理

________总分_______体能状态ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分：

0正常生活

1有症状，但不需卧床，生活可以自理

250%以上时间不需卧床，偶需照顾

350%以上时间需卧床，需特殊照顾

4卧床不起注：合并症的评价MCIRS量表包括14个方面，每个系统疾病的严重程度均分为5级：0：I级——没有损害1：II级——轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好2：III级——中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好3：IV级——重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差4：V级——致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。SalviF,etal.JAmGeriatrSoc,2008,56:1926第56页/共77页初治患者一线治疗选择

需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗：无del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或del(11q)

第57页/共77页无del(17p)或del(11q)患者治疗存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨类似物）苯丁酸氮芥泼尼松。环磷酰胺泼尼松。单用利妥昔单抗。皮质类固醇冲击疗法。第58页/共77页无del(17p)或del(11q)患者治疗荐

≥70岁或存在严重伴随疾病70岁的患者苯丁酸氮芥±泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗利妥昔单抗FR(氟达拉滨＋利妥昔单抗)氟达拉滨<70岁≥70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）FRFC(氟达拉滨＋环磷酰胺)氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗

第59页/共77页伴del(17p)患者的治疗FCR。FR。HDMP（大剂量甲泼尼龙）±利妥昔单抗。FC氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗无有效方案，推荐首选临床试验。第60页/共77页伴del(11q)患者的治疗≥70岁或存在严重伴随疾病<70岁患者苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗减低剂量的FCR利妥昔单抗FR氟达拉滨第61页/共77页伴del(11q)患者的治疗<70岁或≥70岁但无严重伴随疾病（化学免疫治疗）FCRFC氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松第62页/共77页复发难治患者的治疗

复发/难治患者，根据重复FISH检查结果、持续缓解时间、年龄及身体适应性分层治疗无del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或del(11q)第63页/共77页无del(17p)或del(11q)患者治疗持续缓解>2年：重复一线治疗方案。持续缓解<2年且年龄70岁化学免疫治疗：减低剂量的FCRHDMP±利妥昔单抗苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松剂量密集利妥昔单抗新鲜冰冻血浆＋利妥昔单抗第64页/共77页无del(17p)或del(11q)患者治疗持续缓解<2年且年龄70岁或年龄70岁无严重伴随疾病：化学免疫治疗：FCR、CHOP利妥昔单抗HyperCVAD利妥昔单抗剂量调整的EPOCH利妥昔单抗奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷利妥昔单抗。苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松第65页/共77页伴del(17p)患者治疗CHOP利妥昔单抗HyperCVAD利妥昔单抗奥沙利铂＋氟达拉滨＋阿糖胞苷利妥昔单抗大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗新鲜冰冻血浆＋利妥昔单抗苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松。第66页/共77页伴del(11q)患者治疗同无del(17p)或del(11q)CLL患者的治疗方案第67页/共77页维持治疗维持治疗：意义不明确。第68页/共77页造血干细胞移植由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，由于CLL主要为老年患者，少数适合移植。适应证：①氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发②具有p53基因异常的患者③伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解④Richte转化患者。

第69页/共77页并发症治疗1.Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。2.自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择