药剂学-第四章a

二、液体制剂的防腐液体制剂的防腐重要性水分+蛋白+糖+淀粉→温度+细菌+真菌+酵母菌→腐败药物腐败→疗效↓，毒性↑，产生细菌、热原….→危害人体健康第一页，共64页。《中国药典》药品微生物限度标准1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。3、杂菌总数及霉菌总数：中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌、霉菌和酵母菌总数1ml不超过100个…第二页，共64页。1.口服给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，液体制剂每1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得过100个，不得检出大肠埃希菌。2.局部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌，其他如下：(1)眼部给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过10个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得检出;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得检出。第三页，共64页。(2)耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过10个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g、1ml或10cm2不得检出;鼻及呼吸道吸入给药制剂，每1g、1ml或10cm2不得检出大肠埃希菌。(3)阴道、尿道给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml应小于10个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g或1ml不得检出。第四页，共64页。(4)直肠给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，每1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得过100个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得检出。(5)其他局部给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g、1ml或10cm2不得检出。第五页，共64页。微生物限度的总结口服、直肠细菌1000/g,100/ml100/10cm2霉菌、酵母菌100口服无大肠；直肠无金铜大耳鼻、呼吸道、尿道、阴道细菌100/g,100/ml100/10cm2霉菌、酵母菌10无金铜鼻无大；其他局部给药制剂细菌100/g,100/ml100/10cm2霉菌、酵母菌100无金铜含动物组织的口服制剂不得检出沙门菌第六页，共64页。防腐措施1、防止污染：①加强制剂车间的环境卫生管理；②加强操作人员个人卫生管理；

③

加强操作过程的卫生管理。2、添加防腐剂：加入少量防腐剂，抑制细菌生长繁殖。山苯羟扎氯第七页，共64页。优良防腐剂的条件①防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味；②能溶解至防腐有效浓度；③不影响药物疗效；④不被药物影响；⑤能对大多数微生物有抑制作用；⑥本身的理化性质和抗微生物性质稳定⑦贮存稳定，不与制剂成分发生作用；第八页，共64页。常用防腐剂1.羟苯烷基酯类（羟苯酯类）又称尼泊金类；甲→丁，溶解度↓，抗菌力↑；酸性pH值作用强；对大肠杆菌有较强抑制作用；由于聚山梨酯类可增加本品溶解度而降低游离浓度，故不宜合用；第九页，共64页。台湾查出3种防腐剂台“卫生署食品药物管理局”在检验来自上海可口可乐饮料公司的“可口可乐ZEROPM原液主剂饮料配料”中，检验出“对羟基苯甲酸甲酯”防腐剂，每公斤含2.062克，而这种防腐剂在台湾规定是不得添加到碳酸饮料内。此外，“卫生署”发现原液中还有2种防腐剂“苯甲酸”、“己二烯酸”也超标。目前已禁止该批可乐原液进入台湾地区。可口可乐公司台湾分公司对此解释，各地区对羟基苯甲酸甲酯添加成分的标准不同，该批原液并非台湾采购，是不小心误送到台湾的，该配料在中国内地则属于合法食品添加剂。第十页，共64页。苯甲酸及盐苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果较好最适pH值是4；常与羟苯酯类联用：防霉变、酵母菌作用强；第十一页，共64页。山梨酸及盐防腐作用靠未解离分子；抗细菌、霉菌效果好；pH4时防腐效果最好；可用于聚山梨酯的药液中；第十二页，共64页。苯扎溴铵又名新洁尔灭；阳离子表面活性剂；在酸、碱溶液中稳定；溶于水；第十三页，共64页。醋酸氯已定又名醋酸洗必泰；光谱杀菌剂；其他:邻苯基苯酚；挥发油类:桉叶油薄荷油桂皮油第十四页，共64页。X型题-液体制剂常用的防腐剂有A．尼泊金类B．苯甲酸钠C．脂肪酸D．山梨酸E．山梨醇【参考答案】：ABD第十五页，共64页。三、液体制剂的矫味与着色第十六页，共64页。（5）矫味剂（1）甜味剂：糖浆、糖精钠、阿斯帕坦（用于糖尿病、肥胖病人）（2）芳香剂：各种香精；（3）胶浆剂：阿拉伯胶、明胶、琼脂、CMC等；（4）泡腾剂：有机酸＋NaHCO3第十七页，共64页。（6）着色剂天然色素：胡萝卜素、姜黄；叶绿酸铜钠盐、胭脂红、苏木；焦糖、松叶兰；合成：胭脂红、柠檬黄、苋菜红；第十八页，共64页。百事可乐再次遭遇“致癌风波”在百事可乐饮料的外包装上，只能看到食品添加剂项目中标注有“焦糖色”，看不出该色素是否被改进了配方，是否含有4-甲基咪唑等信息。配方被曝致癌，百事可乐称饮料中焦糖色素安全，正在改进配方；有市民担心企业执行“双重标准”近日，美国监督机构环境健康中心发布的一份报告指出，在百事可乐的焦糖色素中再次检测出了含有可能致癌的4-甲基咪唑（简称4-MEI）。前日，百事大中华区前日回应此事，坚称多个权威机构都认为其食品和饮料中的焦糖色素是安全的。对此，记者昨日从国家食品安全风险评估中心了解到，我国将修订焦糖色素限量标准。第十九页，共64页。第三节表面活性剂和增加药物溶解度的方法第二十页，共64页。一、表面活性剂1．与表面活性剂相关概念：（1）表面现象：相：物质有不同的具体状况。如气相、液相、固相。界面：相界面，物体相之间的交界处称为界面。表面现象：或界面现象，在相界面上发生的一切物理化学现象。第二十一页，共64页。表面张力：单位面积上的表面自由能。是一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。它是一种物理效应，它使得液体的表面总是试图获得最小的、光滑的面积。第二十二页，共64页。图荷叶上的水珠的表面张力作用现象第二十三页，共64页。表面活性剂的概念和结构特征（1）概念：表面活性：使液体表面张力下降的性质。表面活性剂：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。作用：还具有增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等第二十四页，共64页。OOOOOOOOWWW（肥皂R——COO-）亲油的非极性烃链亲水的极性基团两亲性分子结构长度不少于8个碳原子羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等结构特征第二十五页，共64页。（1）在溶液中的正吸附。（2）在固体表面的吸附。表面张力↓润湿性↑乳化性↑表面活性剂的作用机制——吸附性第二十六页，共64页。阳离子表面活性剂阴离子表面活性剂两性离子表面活性剂非离子表面活性剂（二）表面活性剂的分类第二十七页，共64页。起表面活性作用的是阳离子。分子结构中含有五价氮原子，也称为季铵盐型阳离子表面活性剂。代表：苯扎氯铵（洁而灭）和苯扎溴铵（新洁而灭）。特点：阳离子型，水溶性大，稳定。表面活性及杀菌作用强，主要用于杀菌和防腐。对人体有害。1．阳离子表面活性剂第二十八页，共64页。本类表面活性剂起表面活性作用的是阴离子部分。（1）肥皂类：通式：（RCOO－）nMn+代表：碱金属皂：可溶性皂，为钠盐或钾盐。O/W型乳化剂碱土金属皂：不溶性皂，W/O型乳化剂有机胺皂：乳剂的乳化剂。2．阴离子表面活性剂第二十九页，共64页。（1）肥皂类：特点：乳化能力强，易被酸破坏，碱金属皂被钙、镁盐破坏。电解质使之盐析。有一定刺激性，用于外用制剂。（2）硫酸化物：通式：R-OSO3-M+。代表：十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）、十六烷基硫酸钠等。特点：阴离子型，乳化性很强，稳定，有刺激性，主要外用。第三十页，共64页。第三十一页，共64页。（3）磺酸化物：通式：RSO3－M+。代表：二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等。特点：渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂第三十二页，共64页。3．两性离子表面活性剂这类表面活性剂的分子结构中有正、负电荷基团。在不同pH介质中表现出阳离子或阴离子表面活性剂的特性。在碱性水溶液中呈现阴离子表面活性剂的特性——起泡性、去污力。在酸性水溶液中呈现阳离子表面活性剂的特性——杀菌能力。第三十三页，共64页。（1）天然的两性离子表面活性剂：卵磷脂：结构：磷酸型阴离子+季铵盐型阳离子+疏水基团特点：天然两性离子型，透明或半透明黄色油脂状，不耐热，易水解，不溶于水，对油脂乳化性强，可用于iv。（2）合成的两性离子表面活性剂：结构：羧酸盐型阴离子+胺盐或季铵盐阳离子第三十四页，共64页。4．非离子表面活性剂在水中不解离，不受电解质和溶液的pH值的影响，毒性低，能与大多数药物配伍，在药剂学上应用广泛，外服、内服或注射剂。分子构成：亲水基团：多元醇（甘油、聚乙二醇、山梨醇等）。亲油基团：脂肪酸、醇、烷烃、芳烃等。通过酯键或醚键相连的结构。第三十五页，共64页。（1）脂肪酸山梨坦类（司盘类）：山梨醇与不同脂肪酸组成的酯类化合物。商品名为司盘。根据不同脂肪酸分为：司盘-20、40、60、65、80、85等型号。如脱水山梨醇单月桂酸酯，司盘-20。此类亲油性强，亲水亲油平衡值（HLB）在1.8~8.6之间，一般用作W/O型乳剂的乳化剂（HLB1.8~3.8）或O/W型乳剂的辅助乳化剂。多用于搽剂或软膏剂，注射用（非静脉注射）乳剂的辅助乳化剂。第三十六页，共64页。（2）聚山梨酯类（吐温类）在脂肪酸山梨坦类的剩余-OH的基础上，再结合聚氧乙烯基而得的醚类化合物。商品名为吐温。吐温-20、40、60、65、80、85等型号。如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温-20。分子中含大量亲水性聚氧乙烯基，亲水性显著增强。常用于O/W型乳剂的乳化剂，增溶剂、分散剂和润湿剂。第三十七页，共64页。（3）其他聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）：水溶性和乳化性强，用作O/W型乳剂的乳化剂。聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij）：用作O/W型乳剂的乳化剂。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）：分子量增大，本品由液态变为固态。随着聚氧乙烯比例增加亲水性增强，聚氧丙烯增加而亲油性增强。常用泊洛沙姆188，O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂乳化剂OP：用作O/W型乳剂的乳化剂。第三十八页，共64页。（三）表面活性剂的基本性质和应用1．表面活性剂胶束第三十九页，共64页。（1）临界胶束浓度（CMC）表面活性剂分子缔合形成胶团的最低浓度.单位体积内的胶团数量与溶液中表面活性剂的总浓度成正比。CMC是形成胶束难易程度的评价，CMC越小，越容易形成胶束。在一定温度和范围内，表面活性剂胶团有一定的分子缔合数：离子型表~的缔合数在10~100,少数大于1000；非离子型~的缔合数一般较大，1000以上，如月桂醇聚氧乙烯醚在常温下的缔合数为5000。第四十页，共64页。（2）胶束的结构与形状在一定的浓度范围内，胶团成球形结构。水中：疏水碳氢链无序地缠成内核。亲水基部分排列在球壳外部形成栅状层结构。当浓度继续增加时，形成棒状（圆柱形）或板状。当溶液浓度增加到20%以上时：圆柱形排成六角形的束状胶团。板状胶团与相同厚度水平等距离平行排列成层叠状胶团，碳氢链由无序排列转成规整排列，溶液性质由液态性质变为液晶态性质。第四十一页，共64页。胶束的结构第四十二页，共64页。（3）胶团的特性具有核—壳结构，可包裹、插入、镶嵌极性不同的分子与基团。形成胶束后，使溶液的理化性质发生急剧变化，如渗透压、导电度、密度、表面张力等突变，出现丁达尔现象。第四十三页，共64页。2．亲水亲油平衡值（HLB值）（1）概念表面活性剂分子中的亲水和亲油基团对水或油的综合亲和力。（2）HLB值的确定：非离子型表~HLB值的范围在0~20之间离子型表~HLB值在0~40之间。HLB值越高，亲水性越强，HLB值越低，亲油性越强。第四十四页，共64页。（2）混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算:例1混合HLB值的计算：用4.5g司盘60（HLB值4.7）和5.5吐温60（HLB值14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值为多少？10.31第四十五页，共64页。例2HLB值的计算：

用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？应使用司盘8058.1克，聚山梨酯2041.9克。该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。第四十六页，共64页。HLB值应用HLB值应用3～8W/O型乳化剂15～18增溶剂7～9作润湿剂与铺展剂1～3消泡剂8～16O/W型乳化剂13～16去污剂第四十七页，共64页。3．增溶作用（1）胶体增溶：是指当溶液中的表面活性剂达到临界胶团浓度后，能使溶质在原饱和浓度的基础上增加其溶解度的作用。增溶剂：起增溶作用的表面活性剂。增溶质：被增溶的物质。一般在临界胶团浓度以上，胶团数量和增容量都随着增溶剂的用量增加而增加。第四十八页，共64页。最大增溶浓度单位量（1g）的增溶剂里，增溶质的饱和浓度称为最大增溶浓度（MAC）。如1g十二烷基硫酸钠的黄体酮的MAC为0.262g;1g吐温80的丁香油的MAC为0.19g。第四十九页，共64页。药物在含有表面活性剂的溶液中增溶的形式:非极性药物：进入胶团的非极性内核而增溶。半极性药物：极性部分进入胶团的栅状层和亲水基团中，非极性部分进入胶团的非极性内核而增溶。极性药物：两端的极性亲水基团被吸附在胶团的栅状层（亲水基团）中而增溶。第五十页，共64页。（2）温度对增溶作用的影响：①克氏点：温度升高，离子型的表面活性剂溶解度增大。当温度升高到一定值时，其溶解度会急剧升高，该温度点称为克氏点。意义：在克氏点以上时，离子型表面活性剂有更大的增溶作用。制剂一般在室温下储存，所以增溶作用要控制在室温的范围内。第五十一页，共64页。②昙点与起昙有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，当温度升高到某点时，溶解度急剧下降，混浊，这个现象叫起昙。当温度下降低于此温度时，溶液由浊变清澄，这个相变温度称为昙点。第五十二页，共64页。起昙的原因和意义原因：聚氧乙烯链的羟基与水形成氢键，若温度增加到昙点，氢键可能被破坏，溶解度下降。此类表面活性剂的昙点在70~100℃。意义：含此类表面活性剂制剂在灭菌时有可能出现质量问题。第五十三页，共64页。表面活性剂的复配（1）中性无机盐（2）有机添加剂（3）水溶性高分子化合物（4）表面活性剂混合体系同系物混合系非离子型表面活性剂与理智型表面活性剂混合体系阳离子＋阴离子表面活性剂混合体系第五十四页，共64页。4．表面活性剂的毒性阳离子型>阴离子型>非离子型。两性<阳离子型。静脉给药的毒性>口服。离子型有较强的溶血作用，不得用于注射。非离子型的溶血作用较小,一般用于肌内注射剂等非血管直接给药的辅料。溶血大小顺序：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温2648第五十五页，共64页。（四）表面活性剂在药剂学中的应用1．增溶作用的应用增溶：表面活性剂增大药物在水中溶解度并形成澄清溶液的过程。最适HLB值：15~19。（1）增溶剂：有增溶能力的表面活性剂。第五十六页，共64页。1）影响增溶的因素①增溶剂的性质：种类不同，或同系物分子量不同增溶效果亦不同。同系物中，碳链越长，增溶量愈大。②增溶质的性质：分子量越大，增溶量越小。③增溶剂的加入顺序：先将药物与增溶剂互溶，加入少量溶剂，使其完全溶解，再加水稀释，效果好。④增溶剂的用量：用量至少要在CMC以上才能发挥增溶作用，随增溶剂的用量增大，增溶质的溶解度也增大。第五十七页，共64页。2）使用增溶剂的注意事项①增溶剂的毒副作用：内服制剂选用毒性小的。注射剂选用毒性和溶血性小的。②增溶剂对药物作用及稳定性的影响：增溶剂增加了液体制剂药物的溶解度，改善