药物化学第十章肾上腺素能药物

第一节导论第一页，共57页。传出神经系统

传出神经系统药物的作用环节交感神经副交感神经第二页，共57页。肾上腺素能受体激动导致交感神经兴奋（白天为主），有利于机体运动、观察、应激等。表现为：心脏兴奋，心率加快，血管收缩，血压上升。新陈代谢亢进。支气管、膀胱和胃肠道平滑肌松弛，胃蠕动减弱。（膀胱和胃肠道括约肌收缩）眼瞳孔括约肌、睫状肌扩张，瞳孔扩大。交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要。第三页，共57页。交感神经的作用:1．对循环器官

交感神经对心脏活动具有兴奋作用，能加速心搏频率和加速心搏力量。对血管，主要是促进微动脉收缩，从而增加血流外周阻力，提高动脉血压。2．对消化器官交感神经对胃肠运动主要具有抑制作用，即降低胃肠平滑肌的紧张性及胃肠蠕动的频率，并减弱其蠕动的力量；3．对呼吸器官和汗腺交感神经对细支气管平滑肌具有抑制作用，可使细支气管扩张，有利于通气。汗腺只接受交感神经支配，交感神经兴奋引起汗腺分泌。第四页，共57页。4．对眼球平滑肌交感神经使虹膜辐射肌收缩，引起瞳孔扩大。

5．对内分泌腺肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配。当交感神经兴奋时，肾上腺素与去甲肾上腺素的分泌增加。6．对泌尿生殖器官交感神经的作用是抑制膀胱壁逼尿肌的活动和促进内括约肌的收缩，因而阻止排尿。对生殖器官，交感神经能促进怀孕子宫的收缩，但使未孕子宫舒张。交感神经还能促进男性精囊腺和射精管平滑肌收缩，从而引起射精动作。7．对糖代谢交感神经能直接作用于肝细胞，促进肝糖原分解，从而使血糖升高。第五页，共57页。肾上腺素能神经递质交感神经的去甲肾上腺素(norepinephrine)锥体外系的多巴胺(dopamine)肾上腺髓质的肾上腺素(epinephrine,adrenaline)儿茶酚胺第六页，共57页。与ATP复合储存在囊泡中第七页，共57页。肾上腺素受体α受体(α1,α2)：兴奋：皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，外周阻力增大，血压上升。受体(1,2,3):兴奋：心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加，舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。P-317第八页，共57页。第九页，共57页。肾上腺素受体临床应用：

—α受体和受体激动剂用于升高血压、抗休克、止血和平喘。—α受体拮抗剂用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病和血栓闭塞性脉管炎。

—受体拮抗剂治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血压。P-317第十页，共57页。a1受体激动剂：升高血压和抗休克。a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压。中枢a2受体激动剂：降血压。b1受体激动剂：强心和抗休克。b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产。b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症。临床应用：P-317第十一页，共57页。肾上腺素能药物分类肾上腺素能激动剂(adrenergicagonists)：使肾上腺素受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。肾上腺素能拮抗剂(adrenergicantagonists)

：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。按照是否与α受体或β受体作用来分类，分为α受体激动剂和拮抗剂；β受体激动剂和拮抗剂。P-318第十二页，共57页。

内容提要去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理α肾上腺素能激动剂α肾上腺素能拮抗剂β肾上腺素能激动剂β肾上腺素能拮抗剂第十三页，共57页。第二节去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理P-319酪氨酸L-多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素一、生物合成和代谢第十四页，共57页。与ATP复合储存在囊泡中第十五页，共57页。Ca2+神经冲动产生去极化第十六页，共57页。释放递质第十七页，共57页。第十八页，共57页。第十九页，共57页。代谢P-319第二十页，共57页。二、作用机理肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体通过腺苷酸环化酶AC或磷脂酶C的激活而产生效应。G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：

受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同.

Surtherland提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或医学奖。胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后，产生胞内的信号分子（如cAMP

称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由此诱发细胞的各种反应。P-320第二十一页，共57页。受体G蛋白酶或离子通道第二信使组织分布功能a1Gq

磷脂酶C

DAGIP3血管及泌尿生殖系平滑肌收缩Gq

磷脂酶D肝脏糖元生成，糖异生Gq,Gi/Go

磷脂酶A2肠道平滑肌超极化，松弛Gq?Ca2+通道心脏（少量）增强收缩力，心率加快a2Gi1,2,or3

腺苷酸环化酶

cAMP胰岛b细胞减少胰岛素分泌Gi(subunits)

K+通道血小板聚集Go

Ca2+通道（L-和N-型）神经末梢减少NE分泌?

PLC,PLA2血管平滑肌收缩b1Gs

腺苷酸环化酶

cAMP心脏增强收缩力，加快心率

L-型Ca2+通道肾小球旁细胞增加肾素分泌b2Gs

腺苷酸环化酶

cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+摄取肝脏糖元生成，糖异生b3Gs

腺苷酸环化酶

cAMP脂肪细胞脂肪分解肾上腺素受体亚型

第二十二页，共57页。

内容提要去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理α肾上腺素能激动剂α肾上腺素能拮抗剂β肾上腺素能激动剂β肾上腺素能拮抗剂第二十三页，共57页。肾上腺素能激动剂发展概述自1899年发现epinephrinenorepinephrine

dopamine麻黄碱(ephedrine)苯乙胺结构为该类药物的基本结构321第二十四页，共57页。第三节肾上腺素能激动剂根据受体的选择性可分为：和β受体激动剂，1

受体激动剂以及2受体激动剂。1受体兴奋：血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。临床应用：升高血压和抗休克。2受体兴奋：负反馈调节norepinephrine的释放、血小板聚集及血管收缩。临床应用：治疗鼻粘膜充血、止血、降血压和降低眼压。和β受体兴奋：收缩外周血管，对胃肠膜和冠状血管扩张。临床应用：抗休克，急性心肌梗死、肾功能衰竭P-320第二十五页，共57页。重酒石酸去甲肾上腺素

(norepinephrinebitartrate)化学名：(R)-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚-(R,R)-二羟基丁二酸盐一水合物

(R)-(-)-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol(R,R)-2,3-dihydroxybutanedionate(1:1)saltmonohydrate结构：P-321NE为R-构型，具有左旋性。第二十六页，共57页。稳定性自动氧化性—当酚环上有供电子基如烃基、烃氧基、羟基和氨基等时，增加其还原性，易发生自动氧化。—酚类药物的还原性因介质不同而异。酸性/碱性—金属离子可加速氧化。—儿茶酚胺类药物的还原性因盐类不同而异。—温度影响氧化速度。P-322第二十七页，共57页。-碳原子的消旋化P-322第二十八页，共57页。合成P-322第二十九页，共57页。作用主要激动1受体，具很强的血管收缩作用。临床用于治疗各种休克、升高血压。P-321第三十页，共57页。盐酸麻黄碱ephedrinehydrochloride化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐.HCl第三十一页，共57页。特点属于混合作用型药物苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有2个手性中心，4个光学异构体第三十二页，共57页。

混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、鼻粘膜充血造成的鼻塞、低血压等。具有中枢不良反应。用途第三十三页，共57页。1受体激动剂：苯乙胺类(如间羟胺、甲氧明和去氧肾上腺素)可用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。咪唑啉衍生物(如噻洛唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉和萘甲唑啉等)常用于治疗鼻充血和眼充血。2受体激动剂：2-氨基咪唑啉类(如可乐定、安普乐定、溴莫尼定和美托米定等)，可乐定用于治疗中度高血压，青光眼。胍类衍生物(如胍那苄、胍法辛和甲基多巴)，治疗高血压。P323~325第三十四页，共57页。苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系

P-326第三十五页，共57页。肾上腺素受体激动剂

与其受体的三点结合模式P-326R构型活性显著增强第三十六页，共57页。

内容提要去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理α肾上腺素能激动剂α肾上腺素能拮抗剂β肾上腺素能激动剂β肾上腺素能拮抗剂第三十七页，共57页。第四节肾上腺素能拮抗剂作用：“肾上腺素能作用的翻转”

受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的受体，而受体不受影响，血管舒张，导致血压下降。临床应用：降血压、改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。分类：非选择性α受体拮抗剂、α1受体拮抗剂、α2受体拮抗剂P-327第三十八页，共57页。一、非选择性受体拮抗剂竞争性的受体拮抗药：以氢键、离子键或范德华力与受体结合，作用时间短。

酚妥拉明(phentolamine)、妥拉唑啉(tolazoline)非竞争的受体拮抗药。以共价键与受体结合，作用较持久。酚苄明(phenoxybenzamie)P-327第三十九页，共57页。二、选择性1受体拮抗剂作用：此类药物选择性地阻断1受体，而对2无影响，松弛血管平滑肌，降压药，口服有效，副作用少。发展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物。

哌唑嗪(prazosin)，特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、美他唑嗪(metazosin)P-328治疗前列腺增生及高血压第四十页，共57页。—苯丙胺衍生物坦洛新(tamsulosin)P-329治疗前列腺增生第四十一页，共57页。盐酸特拉唑嗪(terazosinhydrochloridedihydrate)化学名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃基)甲酰]哌嗪盐酸盐二水合物1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-furanyl)-carbonyl]piperazinehydrochloridedihydrate结构：P-329第四十二页，共57页。合成作用：选择性1受体拮抗剂，治疗高血压、前列腺增生症P-322第四十三页，共57页。第五节肾上腺素能激动剂分类：1受体激动剂、2受体激动剂和非选择性受体激动剂。1受体兴奋：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。2受体兴奋：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。非受体受体激动剂，对1、2受体选择性低。（3受体兴奋：促进脂肪的分解，治疗糖尿病、肥胖症）P-330第四十四页，共57页。β-受体激动剂非选择性b受体激动剂：副反应大，如异丙肾上腺素。b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药,如多巴酚丁胺、普瑞特罗、扎莫特罗。b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘，如沙丁胺醇、福莫特罗等

。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病，如利托君。P-330第四十五页，共57页。硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol)ethanolhemisulfate结构:P-332

典型的b2-受体激动剂临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。第四十六页，共57页。第六节肾上腺素能拮抗剂作用：竞争性的与受体结合，阻断肾上腺素能神经递质或激动剂的效应。如对心脏兴奋的抑制作用，对支气管平滑肌的舒张作用等。临床应用：治疗心率失常，缓解心绞痛和降低血压等。P-335第四十七页，共57页。受体拮抗剂的发展概述第一个受体阻断药

二氯异丙肾上腺素(dichloroisoproterenal,DCI)碳桥替代氯原子

丙萘洛尔(pronethalol)引入氧亚甲基，侧链从萘环C-2位移至C-1位

普萘洛尔（propranolol）苯乙醇胺类和芳氧基丙醇胺类P-335第四十八页，共57页。受体拮抗剂的分类受体拮抗剂分为三种类型：非选择性受体拮抗剂：对1、2无选择性。在治疗心血管疾病的同时因阻断受体产生支气管痉挛、糖代谢异常和哮喘等副作用。1受体拮抗剂：对心脏的1受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。混合型/受体拮抗剂：对、受体的拮抗作用选择性不强，但对受体的拮抗作用优于受体，临床用于治疗高血压。P-335第四十九页，共57页。代表药物P-336，337，338噻吗洛尔艾司洛尔波吲洛尔拉贝洛尔索他洛尔第五十页，共57页。盐酸普萘洛尔(propranololhydrochloride)化学名：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐1-[(1-methyethyl)amino]-3-(1-naphthyl-oxy)-2-propanolhydrochloride结构：P-336第五十一页，共57页。合成第五十二页，共57页。构效关系受体拮抗剂的基本结构与受体激动剂isoprenalin相似。(二者作用于同一受体)受体拮抗剂对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘芳杂环和稠环等。受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与受体激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。侧链氨基上的取代基对阻断活性的影响与受体激动剂相似。P-338第五十三页，共57页。b-受体拮抗剂的构效关系第五十四页，共57页。一．选择题1、重酒石酸去甲肾上腺素化学名为（）A(R)-(－)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1，2-苯二酚重酒石酸盐一水和物B(R)-(－)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1，3-苯二酚重酒石酸盐一水和物C(R)-(－)-4-(2-氨基乙基)-1，2-苯二酚重酒石酸盐一水和物D(R)-(－)-4-(2-氨基乙基)-1，3-苯二酚重酒石酸盐一水和物E(R)-(－)-4-(1-氨基-2-羟基乙基)-1，2-苯二酚重酒石酸盐一水和物2、下列哪种性质与重酒石酸去甲肾上腺素相符（）A在酸性或碱性条件下均易水解B在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变红色并成棕色C易溶于水而不溶于氢氧化钠D不具旋光性E与茚三酮作用显紫色3．肾上腺素能α1受体拮抗剂在临床上主要用作（）A抗疟药B抗菌药C抗癫痫药D抗溃疡药