投血管紧张素抑制药物

投血管紧张素抑制药物第1页/共49页2主要学习内容一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利*二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦第2页/共49页3一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物第3页/共49页4血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽第4页/共49页5血管紧张素Ⅱ导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加了血容量第5页/共49页6血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40~50倍在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）第6页/共49页7血管紧张素转化酶即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化第7页/共49页8ACE对血压的调节作用第8页/共49页9第9页/共49页10卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸第10页/共49页11结构和命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巯甲丙脯酸第11页/共49页12结构特点二肽两个手性碳(S，S)第12页/共49页13发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计第13页/共49页14发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效第14页/共49页15发现临床试用SQ20881有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用

特异性抑制剂，但毒性极大第15页/共49页16羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，

合成双电荷酶抑制剂第16页/共49页17琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.合成出琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱第17页/共49页18假想的结合方式第18页/共49页19二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍第19页/共49页20巯基的作用推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的功能基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍第20页/共49页21发现-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽第21页/共49页22Captopril的结构剖析第22页/共49页23推荐书籍第23页/共49页24Captopril的合成巯基保护去保护酰化第24页/共49页25Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合第25页/共49页26药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用第26页/共49页27不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关第27页/共49页28Captopril的构效关系第28页/共49页29苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基

成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收第29页/共49页30依那普利改善吸收，可进入中枢体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂第30页/共49页31赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄第31页/共49页32福辛普利（Fosinpril）含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn++结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性第32页/共49页33第33页/共49页34二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于血管紧张素II受体第34页/共49页35氯沙坦洛沙坦Losartan第35页/共49页36结构与化学名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇第36页/共49页37发现开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）（Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙）第37页/共49页38发现-肽的模拟（SAR-精-缬-酪-缬-组-脯-丙）第38页/共49页39发现第39页/共49页40发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性第40页/共49页41发现-结构改造找到可以口服，高活性的Losartan

第41页/共49页42作用第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用

第42页/共49页43作用特点Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用体内t1/25.7hr

代谢物也有抗高血压活性第43页/共49页44Losartan的构效关系第44页/共49页45评价直接阻断AngII分子与相应受体的结合达到抗高血压作用与ACE抑