抗菌药物在肺部感染中的应用

抗菌药物在肺部感染中的应用第1页/共50页抗菌药物在肺部感染中的应用xhp第2页/共50页肺部感染的概念及分类肺部感染的概念：泛指感染性肺炎。感染性肺炎的分类：按病因分类：病毒性、细菌性、支原体、衣原体、真菌性、原虫性。根据感染地点的差异可分为：社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）。第3页/共50页肺部感染的概念及分类医院获得性肺炎(hospitalacquiredpneumonia,HAP)亦称医院内肺炎(nosocomicalpneumonia,NP)，是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。第4页/共50页肺部感染的常见致病微生物需氧或兼性厌氧菌

革兰氏阳性球菌葡萄球菌属金葡菌表葡菌腐生葡萄球菌链球菌属甲型溶血性链球菌草绿色链球菌乙型溶血性链球菌化脓性链球菌（又名A群链球菌）肺炎链球菌肠球菌属粪肠球菌、屎肠球菌革兰氏阴性球菌脑膜炎双球菌淋球菌卡他莫拉菌（卡他布兰汉菌）需氧或兼性厌氧菌

第5页/共50页肺部感染的常见致病微生物：革兰氏阳性杆菌炭疽杆菌白喉杆菌革兰氏阴性杆菌肠杆菌科大肠杆菌枸橼酸菌克雷伯菌肠杆菌属阴沟肠杆菌产气杆菌沙雷菌属变形杆菌属哈夫尼亚菌属摩根菌属普鲁菲登斯菌属

非发酵菌假单胞菌属绿脓杆菌不动杆菌属黄单胞菌属嗜麦芽黄单菌产碱杆菌属其他流感嗜血杆菌军团菌第6页/共50页厌氧菌：球菌：G+：消化球菌属、消化链球菌属

G-：韦荣球菌属杆菌：G+：真杆菌属、丙酸杆菌属、乳酸杆菌属

G-：拟杆菌属（包括脆弱拟杆菌、产黑拟杆菌）、梭形杆菌属真菌：按形态分：单细胞：常见于酵母菌（酵母菌、新形隐球菌）或酵母菌（念珠菌）。

多细胞：霉菌（多呈丝状）：如曲菌、毛霉菌……

按感染部位分：浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲，引起各种癣病如皮肤丝状菌

深部真菌：侵犯除表皮、毛发、甲床外的机体组织，如内脏、粘膜、皮下组织、角质层以下皮肤感染（也可感染皮肤）

按致病力强弱分：致病性真菌：如组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌。

条件致病菌:

念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属、毛霉菌属、诺卡菌等。条件致病菌毒力低，大量应用抗菌药物和免疫功能低下者易获此感染，深部真菌病主要为条件致病菌所致。第7页/共50页抗菌药物的分类及特点.青霉素类

（1）主要作用于革兰阳性细菌的药物，如青霉素（G）、苄星青霉素、青霉素V（苯氧甲基青霉素）。（2）耐青霉素酶青霉素，如甲氧西林（现仅用于药敏试验）、苯唑西林、氯唑西林等。（3）广谱青霉素，抗菌谱除革兰阳性菌外，还包括：①对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者，如氨苄西林、阿莫西林；②对多数革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性者，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。第8页/共50页抗菌药物的分类及特点.头孢菌素类头孢菌素类根据其抗菌谱、抗菌活性、对β内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，目前分为四代。第一代头孢菌素主要作用于需氧革兰阳性球菌，仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性；常用的注射剂有头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定等，口服制剂有头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄等。第二代头孢菌素对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性；注射剂有头孢呋辛等，口服制剂有头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙烯等。第9页/共50页抗菌药物的分类及特点.头孢菌素类第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，头孢他啶和头孢哌酮除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌亦具高度抗菌活性；注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等，口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等，口服品种对铜绿假单胞菌均无作用。第四代头孢菌素常用者为头孢吡肟，它对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。第10页/共50页抗菌药物的分类及特点.碳青霉烯类目前在国内应用的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南/西司他丁、美罗培南。碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，嗜肺军团菌、沙眼衣原体对其也较为敏感。对多数β内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞菌、屎肠球菌、等抗菌作用差。其抗革兰氏阳性球菌的作用与一代头孢菌素相似，对革兰氏阴性杆菌的作用于三代头孢菌素相似。特点：1.广谱.2.高度耐酶第11页/共50页抗菌药物的分类及特点

β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂

目前临床应用者有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-三唑巴坦。适应证：本类药物适用于因产β内酰胺酶而对β内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产β内酰胺酶的耐药菌感染。第12页/共50页抗菌药物的分类及特点.氨基糖苷类

（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。第13页/共50页抗菌药物的分类及特点.氨基糖苷类注意事项1.任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，耳聋，可发生于用药期或停药后数周至数月。医生用药前应询问家族史。家族中有药物性聋患者的其他家族成员禁用氨基糖苷类抗生素。用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。第14页/共50页抗菌药物的分类及特点.氨基糖苷类2.氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。3.新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。4.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。5.本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。第15页/共50页大环内酯类抗生素目前沿用的大环内酯类有红霉素、乙酰螺旋霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。主要用于革兰氏阳性球菌感染，新大环内酯类上课用于流感嗜血杆菌的感染。对军团菌、支原体、衣原体等细胞内寄生致病微生物有强大的抗菌活性是其特长。第16页/共50页林可霉素和克林霉素主要用于革兰氏阳性球菌的感染、及厌氧菌的感染。可进入一些主要脏器和组织中，在唾液、痰、关节、和骨组织中可达到有效浓度，但不易透过正常人的脑膜。第17页/共50页万古霉素和去甲万古霉素万古霉素和去甲万古霉素万古霉素和去甲万古霉素属糖肽类抗生素。去甲万古霉素的化学结构与万古霉素相近，抗菌谱和抗菌作用与万古霉素相仿。万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。第18页/共50页磷霉素

为广谱抗菌素。对常见革兰氏阴性及阳性致病菌均有抗菌活性，但较青霉素及头孢菌素类抗生素为差。与β内酰胺类、氨基糖苷类抗生素联合常呈协同作用。不良反应低微，未见有肝肾血液系统毒性反应。第19页/共50页甲硝唑与替硝唑

本类药物对厌氧菌、滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫具强大抗微生物活性。注意事项a.本类药物可能引起粒细胞减少及周围神经炎等，神经系统基础疾患及血液病患者慎用。b.用药期间禁止饮酒及含酒精饮料。第20页/共50页喹诺酮类抗菌药第21页/共50页磺胺类药常用品种：磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑与甲氧苄啶SMZ-TMP）、复方磺胺甲噁唑：广谱抗菌药物。用常见革兰氏用性及阴性致病菌的感染。注意事项a.禁用于对任何一种磺胺类药物过敏以及对呋塞米、矾类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺)过敏的患者。b.用药期间应多饮水，保持充分尿量，以防结晶尿的发生；必要时可服用碱化尿液的药物。第22页/共50页抗真菌药

两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、氟胞嘧啶

第23页/共50页抗菌药物后效应(PAE)是指抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE。而只有氨基甙类、喹诺酮类对革兰氏阴性细菌有较满意的PAE。碳青霉烯类及第四代头孢对革兰氏阴性杆菌有中等程度的PAE。而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有。第24页/共50页浓度依赖性抗菌药物具有以下几个方面的特点：(1)抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强，当血药峰浓度(Cmax)＞致病菌MIC的8~10倍时，抑菌活性最强；(2)有较显著的PAE；血药浓度低于MIC(sub-MIC)时对致病菌仍有一定的抑菌作用。属于该类药物的有氨基糖苷类，氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B。第25页/共50页浓度依赖性抗菌药物对于大多数氨基糖苷类药物，只有将日剂量集中1次使用，才有可能达到较理想的疗效但氟喹诺酮类药物与氨基糖苷类相比，其副作用有明显的浓度依赖性，除半衰期较长者外，目前尚不建议日剂量集中使用。第26页/共50页时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物的一般特点是：

(1)当血药浓度超过对致病菌的MIC以后，其抑菌作用并不随浓度升高而有显著的增强，而是与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关。一般24h内，血药浓度高于MIC的时间应维持在50%~60%以上。（2）仅有一定的PAE或没有PAE。第27页/共50页时间依赖性抗菌药物头孢曲松、头孢地秦的血药浓度半衰期〉7h，一次给药1—2g，其血药浓度大于敏感菌MIC的时间可持续12h以上，对于上述药物来说，24h内给药1—2次即可取得满意的临床疗效。对于半衰期在1—2h的药物如头孢唑啉、头孢他啶及头孢噻肟来说，一般应在24h内给药3次。碳青霉烯类虽然半衰期只有1小时，但该类药物有较显著的PAE且在sub-MIC时仍有一定的抑菌作用所以也主张24小时内给药3次。青霉素类药物及其它头孢菌素类药物半衰期不到lh，常规剂量下，24小时给药三次时其血药浓度大于MIC的时间不到50%，因此每日应用药4~6次。第28页/共50页时间与浓度依赖抗菌药物的区分

第29页/共50页抗菌药物的联合应用联合用药的适应症1.病因未明的严重感染2.单一抗菌药物不能控制的严重感染3.单一抗菌药物不能有效地控制的混合感染4.较长期用药细菌有产生耐药可能者5.联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少第30页/共50页联合用药的基本原则为使抗菌药物联合能在体内达到满意的协同作用用于治疗的药物最好具备下列条件：①联合应用的两者中至少一种对病原微生物具相当抗菌活性。另一也不宜为病原菌对其高度耐药者。②病原菌对两者无交叉耐药性。体外试验呈协同或累加作用。③两者具相似的药动学特性，吸收、分布、排泄等的规律基本一致。④作用机制或作用方式相同的抗菌药物以不合用为宜，以免增加毒性反应或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出出现拮抗现象。

第31页/共50页细菌耐药机制细菌对抗生素耐药一般认为主要通过三种途径：(1)酶灭活——如细菌通过β内酰胺酶而使β内酰胺类抗生素的酰胺键水解而失效。(2)靶位改变——抗生素须与其在细菌的相关靶位相结合才能起杀菌作用。靶位结构改变，导致疗效减弱或消失。(3)药物通过细胞壁机制——细菌胞壁外膜孔蛋白结构改变或流出泵激活，使抗生素进入菌体减少或排出增多，亦为细菌耐药的重要机制第32页/共50页细菌出现耐药后的抗菌药物选择针对霉灭活耐药现象的80~90%为耐药没所致。其中又以β内酰胺酶为主青霉素酶对青霉素不敏感而对新青Ⅱ及其他的β内酰胺类均敏感广谱酶对青霉素及一二代头孢菌素耐药而对三代头孢菌素敏感超广谱酶对1~3代头孢菌素均不敏感，可用四代头孢素、泰能、β内酰胺类加酶抑制剂、喹诺酮类头孢菌素酶对1~3头孢菌素及β内酰胺类加酶抑制剂的复合制剂均耐药。可用4代头孢菌素、泰能。后者最为可靠。金属酶对所有的β内酰胺类及其加酶抑制剂的复合制剂均耐药，可用奎诺酮类SMZCO第33页/共50页细菌出现耐药后的抗菌药物选择

针对靶位改变及细胞壁机制耐药主要对策是改用不同抗菌机制的药必要时联合用药第34页/共50页社区获得性肺炎的治疗CAP病原谱：肺炎链球菌40%，流感嗜血杆菌，10%肺炎支原体10%肺炎衣原体及鹦鹉热衣原体4%军团军5%病毒7%G-杆菌2%金葡1%第35页/共50页社区获得性肺炎的经验治疗1.青壮年无基础病：大环内酯、青霉素类、第一代头孢菌素新喹诺酮

2.老年人或有基础疾病者：第二代头孢菌素，β内酰胺类+酶抑制剂或联合大环内酯、新喹诺酮3.重症：有心、脑、肺、肾功能衰竭表现，或肺的病变严重。①大环内酯类+头孢噻肟或头孢曲松大环内酯类+具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素类酶抑制剂或头孢菌素②新喹诺酮+氨基糖苷类③碳氢霉烯类第36页/共50页参考重症肺炎的表现1.意识障碍。

2.呼吸频率>30次/min。

3.PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗。

4.血压<90/60mmHg。

5.胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50%。

6.少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗绿脓杆菌易感因素：年老体衰免疫功能低下，有慢性基础病，长期应用多种抗菌素或免疫抑制剂，特别是使用呼吸机和气管切开患者。长期住ICU、支气管扩张症、粒细胞缺乏、晚期AIDS。基础疾病及相关因素：①慢性阻塞性肺疾病；②糖尿病；③慢性心、肾功能不全；④吸入或易致吸入因素；⑤近1年内因CAP住院史；⑥精神状态改变；⑦脾切除术后状态；⑧慢性酗酒或营养不良。第37页/共50页社区获得性肺炎的治疗根据病原学检查结果进行治疗：根据病原学检查的结果、药敏，结合临床具体情况选择治疗方案。CAP初始治疗后评价和处理1.初始治疗后48~72h应对病情和诊断进行评价。有效治疗反应首先表现为体温下降，呼吸道症状亦可以有改善。白细胞恢复和X线病灶吸收一般出现较迟。凡症状改善，不一定考虑痰病原学检查结果如何，仍维持原有治疗。如果症状改善显著，胃肠外给药者可改用同类、或抗菌谱相近、或病原体明确并经药敏试验证明敏感的口服制剂口服给药，执行序贯治疗；原来健康状况良好者可以出院服药。第38页/共50页2.初始治疗72h后症状无改善或一度改善复又恶化，视为治疗无效，其原因和处理：(1)药物未能覆盖致病菌或细菌耐药。结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗菌药物，并重复病原学检查。(2)特殊病原体感染如结核分支杆菌、真菌、卡氏肺孢子虫、病毒或地方性感染性疾病。应重新对有关资料进行分析并进行相应检查包括对通常细菌的进一步检测，明确病原学诊断并调整治疗方案。(3)出现并发症(如脓胸、迁徙性病灶)或存在影响疗效的宿主因素(如免疫损害)。应进一步检查和确认，进行相应的处理。(4)非感染性疾病误诊为肺炎。应认真收集病史、仔细体检和进行有关检查，以便确诊。第39页/共50页医院获得性肺炎的治疗HAP病原谱：三分之一为混合感染，金葡菌引起的ＮＰ占３％～２６％。革兰阴性杆菌（ＧＮB）占ＮＰ病原的５０％～８０％，主要为肠杆菌科细菌和非发酵菌。肠杆菌科中以肺炎杆菌和大肠杆菌为常见，阴沟杆菌耐药率极高，近年发病增加，甚至成为IＣＵ的重要流行株；非发酵菌中，绿脓杆菌引起的ＮＰ约占１０％～３５％，洋葱假单胞菌、恶臭假单胞菌和不动杆菌的毒力不如绿脓杆菌，主要引起免疫抑制患者肺炎。肺炎链球菌肺炎、肠球菌肺炎、厌氧菌、真菌、病毒所致的ＮＰ少见。第40页/共50页HAP经验治疗（一）(1)轻、中症：①第二、三代头孢菌素(不必包括具有抗假单孢菌活性者)、②β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂；③氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类，青霉素过敏者选用。第41页/共50页HAP经验治疗（二）(2)重症HAP：高耐药病原体比例增高。常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一：①抗假单胞菌β内酰胺类如头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；②广谱β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦)；③碳青霉烯类(如亚胺培南)；④必要时联合万古霉素(针对MRSA)；⑤当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。第42页/共50页医院获得性肺炎的治疗根据病原学检查结果进行治疗

(1)金黄色葡萄球菌A.MSSA首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素；替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。B.MRSA首选：(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星：替代(须经体外药敏试验)：氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。第43页/共50页医院获得性肺炎的治疗(2)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等)首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类(参考药敏试验可以单用)。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。(3)流感嗜血杆菌：首选：第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。替代：β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸)。第44页/共50页医院获得性肺炎的治疗(4)铜绿假单胞菌：首选：抗假单胞菌β