抗焦虑药和镇静催

抗焦虑药和镇静催第1页，共53页，2023年，2月20日，星期五日常生活事件考试面试恋爱…疾病困扰感冒癌性疼痛…环境因素夫妻关系重大灾难…焦虑失眠第2页，共53页，2023年，2月20日，星期五指睡眠的始发和睡眠维持发生障碍，导致睡眠质量不能满足个体生理需要而明显影响患者白天活动的一种睡眠障碍综合征。

入睡困难入睡后多次觉醒早醒失眠定义：基本症状：第3页，共53页，2023年，2月20日，星期五

我们该怎么办……

寻找原因

采用药物对症第4页，共53页，2023年，2月20日，星期五概述镇静催眠药（sedative-hypnotics）能引起安静和近似生理性睡眠的药物对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。第5页，共53页，2023年，2月20日，星期五概述抗焦虑药（Anxiolytics）是指能缓解焦虑症的药物。焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。第6页，共53页，2023年，2月20日，星期五睡眠生理学人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。第7页，共53页，2023年，2月20日，星期五睡眠生理学正常生理性睡眠可分为三种时相：

非快动眼睡眠期：NREMS

（non-rapid-eyemovementsleep）

快动眼睡眠期：REMS

（rapid-eyemovementsleep）慢波睡眠期：SWS

（slowwavesleep）为NREMS的3、4期第8页，共53页，2023年，2月20日，星期五非快动眼睡眠期：NREMS循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定全身肌张力明显下降血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多第9页，共53页，2023年，2月20日，星期五快动眼睡眠期：REMS全身肌紧张进一步下降交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切。第10页，共53页，2023年，2月20日，星期五慢波睡眠期：SWS生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关有利于机体的发育和疲劳的消除第11页，共53页，2023年，2月20日，星期五睡眠时相第12页，共53页，2023年，2月20日，星期五巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；苯二氮类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。药物对睡眠时相的影响各不相同第13页，共53页，2023年，2月20日，星期五19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪：1912年苯巴比妥1961年氯氮

（利眠宁）苯二氮类21世纪从苯二氮类向非苯二氮类发展绿色食品，中药镇静催眠药的发展史第14页，共53页，2023年，2月20日，星期五两类镇静催眠药的比较

巴比妥类苯二氮类镇静 ＋

＋催眠 ＋＋抗惊厥 ＋

＋

麻醉 ＋

—安全度 较小 大（＋：有；—：无）第15页，共53页，2023年，2月20日，星期五镇静催眠药的分类㈠苯二氮类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑㈡巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠㈢其他类：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯第16页，共53页，2023年，2月20日，星期五第一节苯二氮类长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮短效类：三唑仑具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，是目前临床最常用的抗焦虑药。

第17页，共53页，2023年，2月20日，星期五苯二氮类母核第18页，共53页，2023年，2月20日，星期五CH2

a

b

benzodiazepinesR1R2R3R7R2＇chlordiazepoxide(－)－NHCH3－H－Cl－Hclonazepam－H＝O－H－NO2－Clclorazepate－H＝O－COO－Cl－Hdiazepam－CH3＝O－H－Cl－Hestazolam[fusedtriazoloring]a－H－Cl－Hflurazepam－CH2CH2N(C2H5)2＝O－H－Cl－Florazepam－H＝O－OH－Cl－Clnitrazepam－H＝O－H－NO2－Hoxazepam－H＝O－OH－Cl－Hprazepam－CH2－CHCH2＝O－H－Cl－Hquazepam－CH2CF3＝S－H－Cl－Ftriazolam[Fusedtriazoloring]b－H－Cl－Cl第19页，共53页，2023年，2月20日，星期五

地西泮Diazepam

安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。药理作用与临床应用作用机制体内过程不良反应药物相互作用第20页，共53页，2023年，2月20日，星期五药理作用与临床应用一）抗焦虑作用焦虑症（Anxiety）小剂量机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。第21页，共53页，2023年，2月20日，星期五药理作用与临床应用二）镇静催眠作用

明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；第22页，共53页，2023年，2月20日，星期五药理作用与临床应用二）镇静催眠作用选择性高、安全范围大、无麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；长期应用致耐受性和依赖性发生率低。催眠特点第23页，共53页，2023年，2月20日，星期五药理作用与临床应用三）抗惊厥、抗癫痫对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，为首选药物。第24页，共53页，2023年，2月20日，星期五药理作用与临床应用四）中枢性肌肉松弛有较强的肌肉松弛作用可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。第25页，共53页，2023年，2月20日，星期五药理作用与临床应用5.其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。第26页，共53页，2023年，2月20日，星期五作用机制BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。第27页，共53页，2023年，2月20日，星期五作用机制我国学者颜光美的贡献第28页，共53页，2023年，2月20日，星期五第29页，共53页，2023年，2月20日，星期五作用机制在Cl-通道周围含有5个结合位点：γ-氨基丁酸（GABA）、BZ类、巴比妥类（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）

GABAA受体含有14个不同的亚单位第30页，共53页，2023年，2月20日，星期五作用机制GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。

BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。

第31页，共53页，2023年，2月20日，星期五作用机制Diazepam等药物与BZ类位点的结合可被GABA促进，而被GABA阻断药比库库林（bicuculine）阻断.杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠作用与脑干核内的受体有关。

第32页，共53页，2023年，2月20日，星期五作用机制BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R复合物

促GABA与GABAR结合

Clˉ通道开放频率↑

Clˉ通道内流↑

细胞内超极化第33页，共53页，2023年，2月20日，星期五体内过程

口服吸收良好易透过血脑屏障与胎盘屏障与血浆蛋白结合率高达95%

在肝代谢，代谢产物有活性由尿排出第34页，共53页，2023年，2月20日，星期五氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*奥沙西泮*结合物三唑仑α-羟代谢物氟西泮羟乙基氟西泮去烷基氟西泮肾排泄图14-1苯二氮卓类的代谢Diazepam地西泮第35页，共53页，2023年，2月20日，星期五不良反应

连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降

大剂量：偶致共济失调长期用药：产生耐受性；甚至成瘾过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂

氟马西尼flumazenil。第36页，共53页，2023年，2月20日，星期五其他苯二氮类氯氮Chlordiazepoxide奥沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑仑Estazolam氟西泮Flurazepam三唑仑Triazolam劳拉西泮Lorazepam特点？第37页，共53页，2023年，2月20日，星期五第三节苯二氮受体拮抗剂氟马西尼flumazenil

能与BZ特异位点结合。能竞争性拮抗BZ受体激动剂和反向激动剂的中枢效应。第38页，共53页，2023年，2月20日，星期五苯二氮受体拮抗剂主要用途1、BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。2、BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由BZ类所引起。3、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状。第39页，共53页，2023年，2月20日，星期五第四节5-HT1A受体激动剂丁螺环酮（buspirone)

抗焦虑药，无镇静、催眠、抗惊厥和顺行性健忘作用。起效慢，服药后1～2周才显现。非苯二氮类，激动突触前5-HT1A5-HT释放抗焦虑。第40页，共53页，2023年，2月20日，星期五第五节巴比妥类构效关系巴比妥酸的巴比妥类衍生物短链羟基取代，显效慢维持时间长长链羟基取代，显效快维持时间短C2位的O被S取代，立即生效维持时间更短第41页，共53页，2023年，2月20日，星期五亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇静催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效可可巴比妥0.252~3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较第42页，共53页，2023年，2月20日，星期五剂量

小剂量

中剂量

大剂量

中毒量

中枢抑制

作用部位

抑制网状结构上行激活系统

左、右大脑皮层

中枢广泛抑制

中枢广泛深度抑制、致延脑麻痹

作用/应用

镇静

催眠、抗癫痫、抗惊厥、麻醉前给药基础麻醉

麻醉

巴比妥类药的作用、应用浅深第43页，共53页，2023年，2月20日，星期五药理作用和临床应用镇静催眠小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM抗惊厥、抗癫痫苯巴比妥麻醉前给药及麻醉增强中枢抑制药作用第44页，共53页，2023年，2月20日，星期五作用机制1、增强GABA作用：

（非麻醉剂量）

延长Cl-通道开放时间2、拟GABA作用：（较高浓度）即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。第45页，共53页，2023年，2月20日，星期五不良反应后遗效应（宿醉现象）耐受性依赖性（习惯性、成瘾性）急性中毒诱导肝药酶第46页，共53页，2023年，2月20日，星期五巴比妥类药物中毒的抢救对因治疗上吐（高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）

碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）

强迫利尿（饮水/输液/利尿药）

血液透析

对症治疗

维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。第47页，共53页，2023年，2月20日，星期五禁忌证支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制严