药物排泄与药动学概论

第一节药物的肾排泄第二节药物的胆汁排泄第三节药物的其他排泄途径本章内容第一页，共60页。本章要求掌握药物肾脏排泄的三个过程及其影响因素、肾清除率概念、胆汁排泄的特点、肠肝循环的概念和意义.了解药物的其它排泄途径。第二页，共60页。药物的排泄(excretion)

是指药物及其代谢产物排出体外的过程。与药效维持时间、毒副作用等密切相关，影响疗效与安全性排泄特点多数药物属于被动转运，少量主动转运排泄器官中药物浓度高，可产生局部治疗、毒副作用，氨基糖苷类排泄障碍导致蓄积中毒第三页，共60页。肾排泄非肾排泄胆汁排泄（大便排出）药物从唾液、乳汁、汗腺、肺中排泄药物自体内排泄的途径：第四页，共60页。第一节药物的肾排泄第五页，共60页。肾排泄肾脏结构示意图第六页，共60页。肾的基本单位是肾单位，包括肾小球和肾小管，其排泄体内代谢物质，保持水分和电解质平衡。肾单位示意图第七页，共60页。药物的肾排泄肾小球的滤过肾小管的重吸收肾小管的主动分泌第八页，共60页。一、肾小球滤过结构基础：肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，血压高、通透性较高，毛细血管总面积大。除血细胞和蛋白质外，大部分物质（分子量<20000)能滤过。绝大多数游离型药物均可经肾小球滤过。药物与血浆蛋白结合后，不能被滤过。第九页，共60页。肾小球滤过率(GFR)

单位时间肾小球滤过的血浆体积数(ml/min),即单位时间形成的原尿量。正常生理情况下，肾小球滤过率约为125ml/min.

反映肾小球滤过作用的大小。

第十页，共60页。影响肾小球滤过率的因素药物血浆蛋白结合率（合并用药竞争蛋白结合点，游离药物浓度变化）肾血流量（心衰、休克）有功能的肾单位数量（肾功能不全）第十一页，共60页。二、肾小管主动分泌是指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向管腔一侧流出。第十二页，共60页。近曲小管中存在有机阴离子（有机弱酸，如青霉素）、和有机阳离子（有机弱碱，组胺）转运系统。动力：主动转运第十三页，共60页。属主动转运，具有以下特点：1.需要载体、需要能量、低浓度到高浓度等。2.具有饱和现象，存在竞争抑制作用（如丙磺舒抑制青霉素或吲哚美辛）。3.血浆蛋白结合率一般不影响主动分泌速度。第十四页，共60页。

三、肾小管的重吸收

重吸收存在的依据：如水分99%和250g葡萄糖等。

-第十五页，共60页。重吸收的类型分为主动重吸收和被动重吸收，主动重吸收：

内源性物质的吸收，如水、葡萄糖、维生素等。被动重吸收：

大多数外源性物质如药物的重吸收。

-对药物的重吸收是被动吸收，原尿-血液药物浓度差为转运动力第十六页，共60页。

1.影响药物被动吸收的因素

(1)药物的脂溶性

脂溶性大易吸收，如硫喷妥几乎全部被重吸收，季铵类药物脂溶性小，几乎不被吸收。

多数药物代谢产物水溶性变大，重吸收减少，利于排出。

第十七页，共60页。

(2)尿pH值

尿液的pH值会影响适宜pka值的弱酸或弱碱性药物解离度而影响其吸收影响明显药物：pKa3-7.5的非极性酸性药物pKa6-12的非极性碱性药物不受影响的药物：pKa小于6（分子型，重吸收良好）或大于12的碱性药物（离子型，不吸收）；pKa小于3（离子型，不吸收）或大于8的酸性药物（分子型，重吸收良好）；极性药物第十八页，共60页。临床对苯巴比妥与水杨酸类药物中毒时给予NaHCO3，使尿液碱化，加速其排泄；对弱碱性药物如阿托品、度冷丁等中毒时则选用NH4CL，使尿液酸化，加速其排泄。能使尿液的pH上升至8能使尿液的pH下降至5酸性药物在碱性尿液中排泄快，碱性药物在酸性尿液中排泄快。第十九页，共60页。

(3)尿量

尿量增加（浓度差减少），药物重吸收减少，排泄量增加临床上通过增加液体摄入量或利尿剂增加尿量，促进药物排泄。 如果药物的重吸收对pH敏感，强迫利尿的同时控制尿液pH，更能促进药物排泄。第二十页，共60页。

四、肾清除率(renalclearance,Clr)指肾在单位时间内完全清除所含药物的血浆体积数(ml/min)

。定量描述肾对不同药物的清除能力，肾清除率越大，肾脏对药物的清除能力越大。CL=U*V/CU为尿中药物浓度，V为每分钟尿量，C为药物血浆浓度第二十一页，共60页。CL=fu*GFR：只有肾小球滤过（菊粉，肌酐）>：伴有肾小管分泌（或分泌大于重吸收）

<

：伴有肾小管重吸收（或重吸收大于分泌）肾清除率与肾小球过滤、分泌、重吸收的关系肾清除率=肾小球滤过率+肾分泌率-肾重吸收率第二十二页，共60页。第二节药物的胆汁排泄第二十三页，共60页。药物自胆汁排泄过程肝细胞分泌胆囊十二指肠胆管第二十四页，共60页。药物自胆汁排泄，是药物肾外排泄的主要途径。计算方式：胆汁清除率=胆汁量*胆汁药物浓度/血浆药物浓度影响因素：药物理化性质（分子量、极性）生理因素（性别、年龄、肝功）第二十五页，共60页。药物胆汁排泄特点：以主动分泌为主，也有被动扩散过程。药物胆汁排泄需具备以下几个条件：药物是极性物质；分子量超过300，小于5000.

例如：葡糖醛酸、硫酸或甘氨酸的结合物等，分子中有强极性基团，且分子量在300以上的物质，胆汁排泄率较高。第二十六页，共60页。胆汁排泄对临床的意义

在肝脏疾病时，胆汁淤结引起能导致胆汁排泄的下降，从而引起毒性增加。因此对以胆汁排泄为主的药物，当肝功和胆汁排泄功能低下应注意调整剂量。第二十七页，共60页。2．肠肝循环(enterohepaticcirculation)药物肝脏胆囊小肠经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。第二十八页，共60页。有肠肝循环的药物

强心甙类如地高辛和洋地黄毒甙、吲垛美辛、吗啡、苯妥英钠、己烯雌酚、六氯酚、酚酞、美沙酮、螺旋内酯、阿霉素、华法林和氯丙嗪等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合物排泄，在肠腔水解为原形药物，重新吸收。第二十九页，共60页。肠肝循环的意义使药物的半衰期延长，与药物的不良反应关系密切。具有双峰现象。第三十页，共60页。影响肠肝循环的方法

阻断：洋地黄中毒，服用考来烯胺络合，阻断再吸收。胆道引流：如氯霉素，洋地黄。服用抗生素，影响肠道菌丛第三十一页，共60页。第三节药物的其他排泄途径从乳汁排泄药物从乳汁排泄总量较低，多为被动过程。与药物的浓度梯度、脂溶性、乳汁的pH、分子量有关。碱性药物较酸性药物易排泄第三十二页，共60页。从唾液排泄以被动方式转运，一些药物唾液中浓度低于血浆。从肺排泄分子量小，挥发性强的药物易通过肺排泄。从汗腺排泄第三十三页，共60页。第七章药物动力学概述第三十四页，共60页。本章要求掌握药物动力学概念熟悉药物转运的速度过程、药物动力学参数。第三十五页，共60页。

一、概念药物动力学（pharmacokinetics）

运用动力学原理(kinetics)与数学方法,定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入机体内的吸收(Absorption)、分布（Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)，(即ADME）等过程的“血药浓度经时”动态变化规律。第三十六页，共60页。Pharmacokinetics译法：目前国内对Pharmacokinetics一词的翻译方法颇乱，除称为“药物动力学”、“药动学”之外，尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”等名称。正确名称：药物动力学，简称药动学。第三十七页，共60页。药物动力学研究内容建模（预测药物浓度、药物浓度与毒效的关系、药物的蓄积）

药动学影响因素（药物理化性质、生物因素、剂型因素）

指导临床用药和药物研发（用药方案、药物质量、药物生物利用度和生物等效性）任务指导新药的定向合成、结构改造、新型药物传递系统的设计、药物制剂生物等效性评价、给药方案设计及临床治疗个体化等。第三十八页，共60页。药动学在药学领域的地位：药物动力学是一门新兴的药学与数学间的边缘科学

，是“数学药学”的重要组成部分。它与数学、分析化学、生物药剂学、药剂学、药物治疗学、药理学、及毒理学等多种科学密切相关。第三十九页，共60页。二、发展简况1913年，Michaelis和Menten提出有关动力学方程。1924和1937年，分别提出了一室和二室动力学模型。20世纪60年代，计算机及分析化学的发展推动数据处理及体液中药物测定方法的发展。国际上于1972年，在美国马里兰州波兹大国立卫生科学研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ）召开了药理学与药物动力学国际会议，第一次正式确认药物动力学为一门独立学科。

第四十页，共60页。药动学近年来研究进展生理药物动力学“生理学室”代替“房室”群体药动学体内过程的群体规律及变异药物动力学在方法学上的发展：包括微透析，液质联用（LC-MS/MS）等。中药药物动力学研究：表征药动学、药理效应法、毒理效应法第四十一页，共60页。第三节药物动力学模型第四十二页，共60页。定义：从速度论出发建立的一种模拟机体的数学模型；即将整个机体视为一个完整系统，将该系统按动力学特性划分成若干个房室，把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征.一、房室模型1n32…k12k21k31k13kek1nk1n第四十三页，共60页。分类：单室模型，二室模型及多室模型单室模型二室模型第四十四页，共60页。1.单室模型药物很快在体内达到动态平衡。XX0K瞬间分布均匀第四十五页，共60页。2.双室模型一些部位达平衡快，另一些慢XCX0K12XPK21K10第四十六页，共60页。总之，隔室是以速度论的观点划分的，即以药物分布的速度来划分，具有抽象意义而不具解剖学的意义。不同于生理药物动力学模型。第四十七页，共60页。二、药物转运的速度过程一级速度过程：当n=1时，药物在体内的转运速率与药物转运量的关系用数学公式表示：第四十八页，共60页。药物的被动转运过程，属于一级动力学过程。多数药物在体内的ADME过程均属于一级动力学过程。特点：1、t1/2与剂量无关；2、AUC与给药剂量成正比；3、单次给药，尿排泄量与剂量成正比；4、排泄的药物代谢物成分与剂量无关；5、多次给药，约5个t1/2达到稳态浓度，停药后经5个t1/2后药物基本清除完全第四十九页，共60页。零级速度过程：当n=0时，

特点：1.转运速度是恒定的，与药物量或浓度无关（如静脉滴注）；2.t1/2不恒定，与初始给药量成正相关，剂量越大，

t1/2越长；3.AUC与给药剂量不成正比，可超比例增加。第五十页，共60页。非线性动力学过程（米氏动力学过程）：药物在体内的过程有酶和载体的参与；具饱和过程底物浓度对酶促反应速度的影响第五十一页，共60页。三、药物动力学参数速率常数描述速度过程。其大小反映药物转运的快慢。其单位为min-1或h-1。第五十二页，共60页。不同k的意义K：ke

：ka：k12

，k21，k10kb：总消除速率常数。肾排泄速率常数。吸收速率常数。生物转化速率常数。第五十三页，共60页。

速率常数的加和性：（1）为药物总消除速率常数，反映药物在体内消除的快慢。（2）K值为药物的特征参数。（3）具有加和性。K的意义：第五十四页，共60页。生物半衰期:t1/2(biologicalhalf-life)

(1)是体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，反映药物在机体