蛋白质生物功能的机器学习方法研究

上海大学硕士学位论文20**年5月PAGEPAGE73中图分类号：单位代号：10280密级：学号：07720212硕士学位论文SHANGHAIMASTERDISSERTATION题目蛋白质生物功能的机器学习方法研究作者学科专业物理化学导师教授完成日期ADissertationSubmittedtoShanghaiUniversityfortheMaster’sDegreeinScienceUsingMachineLearningMethodsInInvesigationofProtein’sBiologicalFunctionsM.D.Candidate：ZhuYubeiSupervisor：Prof.LuWencongMajor：PhysicalChemistryScienceCollege,ShanghaiMay,20**

摘要近些年来，随着信息技术和生物检测手段的不断发展，生命科学的数据资源急剧膨胀。实验工作者在产生大量数据的同时，也对理论研究者提出了更多的难题。利用机器学习这一方法来分析这些数据，我们可以从中找出隐含的规律和模式，从而进一步加深对事物的认识。本文就是采取这一研究方法，对蛋白质的生物功能进行建模和预报。在本文的工作中，我们使用了机器学习方法来对蛋白质和小分子的相互作用、蛋白质糖基化位点的识别进行建模和预报。另外我们还探讨了一系蛋白质列生物功能在线预报系统的建设和优化。本文的主体工作分为三个部分：用集成学习算法对蛋白质和小分子的相互作用进行研究。我们针对代谢途径下的酶和底物之间的相关作用，建立了相互作用预报模型。通过对数据集的变量筛选和降维的评价，我们保留了原有的变量集合。在后续的建模过程中分别用AdaBoost，Bagging,SVM,KNN,决策树对酶和底物进行建模。10组交叉验证和独力测试集的结构显示，集成学习方法AdaBoost，Bagging的分类能力最好，都达到了71%以上。而我们接着又把不同的分类器组合集成后发现,前2个性能最好的集成学习算法和KNN组合后的体系具有最好的推广能力，其独立测试集中正样本的正确率又在原先最好的结果下提高了近4%，而其总体正确率也达到了84.6%。结果证明，多重集成学习算法可以用来研究蛋白质和小分子相互作用，所得到的模型有很好的预测性能。此外，我们根据所建立的酶和底物相互作用的预测模型，同时开发了相应的在线预报系统。用CFS-Wrapper筛选变量法结合AdaBoost集成方法对蛋白质O端糖基化位点进行研究。在许多的生化过程中都需要有O-端糖链的参与。然而糖基化是一个复杂的过程，迄今为止还未得出一个固定的模式。我们对收集到的糖基化和非糖基化肽段,并用肽段中残基的物化参数，以AAIndex库中的数据进行表征。分别尝试了CFS方法以及PCA主成分变换进行变量筛选。在进行初步的变量筛选后，分别用SVM、KNN、C4.5、AdaBoost、Bagging对不同的变量筛选方法进行多组交叉验证和独立测试集的评价。接着确定以AdaBoost建模和CFS变量筛选结果为基础，做进一步的Wrapper筛选。最终筛选出23个变量的子集。其十组交叉验证正确率在88.1%、独立测试集正确率在87.5%。根据该模型，我们开发了蛋白质糖基化点位的在线预报系统。利用Java网页技术、weka软件、第三方开发包等工具开发出了一系列蛋白质生物功能在线预报系统。我们分别从设计原理，实现方法以及优化手段等提出了自己的看法和见解。这些在线预报系统涉及到亚细胞定位、翻译后修饰、蛋白质相互作用、酶和底物作用等方面的内容。其中采取MVC的设计模式简化了构建在线预报服务的实现工作，提高了工作效率。并且在诸如weka、httpclient、多线程等技术的使用下使我们的预报系统具有更好的用户体验。关键词：蛋白质生物功能、机器学习，集成学习，组合分类器，酶和底物，O端糖基化，AdaBoost,CFS，在线预报服务器

AbstractInrecentyears,dataresourcesofbiologyaregrowingrapidlyforthedevelopmentsinITanddetectiontechnology.Whentheexperimentalscientistsgettheirresearchdata,theyalsocreatemanyproblemstothetheoreticalscientists.Usingmachinelearningmethodstoexploreandprocessthedata,wecanrevealtherulesandpatternsbehindthedataandobtainfurtherunderstandingsoftheresearchobjects.So,weusedthemachinelearningmethodstomodelandpredictsomebiologicalfunctionsofproteins.Inourthesis,severalmachinelearningalgorithmswereusedforthepredictionofinteractionbetweenproteins–smallmoleculesandtheO-glycosylationsitesofproteins.Alsowebuiltaseriesofonlinepredictionservicesofprotein’sbiologicalfunctionsanddiscussedthewayofconstructionandoptimizationoftheseservices.Themainworkofthisthesiscontainsthreeparts:Ensemblelearningmethodswereusedtoinvestigatetheinteractionbetweenproteinsandsmallmolecules.Thepredictionmodelwasbuiltbytheinteractionsinmetabolicpathways.Bycomparingwiththeresultsoffeatureselection,wekeeptheoriginaldatasets.Inthefurtherprocess,AdaBoost,Bagging,SVM,KNN,Decisiontreewereusedtomodeltheinteractionsbetweenenzymesandcompounds.Accordingtotheevaluationresultof10crossvalidationandindependenttest,ensemblemethods,AdaBoostandBaggingoutperformotherclassifiers.Thenthecombinationsystemsofmultipleclassifiersweretakentomodelthedata.Theresultsof10-cvandindependenttestconcludethatthecombinationof2goodensembleclassifiersandKNNshowsthebestgeneralizationability.Thetruepredictionrateinindependenttestwas75.5%，almost4%betterthanprevious2ensembleclassifier.Whiletheoverallpredictionratestillashighas84.6%.Itcouldbeconcludedthemultipleensemblesystemisagoodmodelonpredictingtheinteractionbetweensmallmoleculesandenzymes.Anonlinepredictionserviceofourmodelbasedonthisresearchhasbeenbuiltandavailabletopublic.Correlation-basedfeaturesubset(CfsSubset)selectionandwrappermethodswithAdaBoostwereappliedtostudythesiteofO-glycosylationinproteins.TheO-glycosylationinvolveinmanybiologicalprocesses.However,themechanismofO-glycosylationissohardtorecognizethatthepatternsofO-glycosylationarestillunsure.HeresomepeptidescontainO-glycosylationsitesornon-O-glycosylationsiteswerecollectedandencodedwiththephyschemicalparametersinAAIndexdatabases.CFSandPCAwereusedinthefeatureselection.Afterthefirststepfeatureselection,SVM、KNN、C4.5、AdaBoost、Baggingwereusedtoevaluatethesubsetswith10-cvandindependenttestset.ThenthewrapperselectionwithAdaBoostwasconductedonthesubsetfromCFS.Asaresult,twenty-threebiochemistryfeatureswerefoundbasedonjackknifetest.Thepredictionmodelobtainsaccuracyrateof88.1%forjackknifetestand87.5%forindependentsettest.ByusingJavawebtechnology、wekaandthirdpartydeveloppackage,aseriesofonlinepredictionservicewerebuilttopredictthebiologicalfunctionsofproteins.Designtheory,implementmethodsandoptimizationideasweredisscusedhere.Theseonlineservicesdealwithsubcelllocation,PTM,proteininteraction,interactionbetweenenzymeandsmallmolecule.TheMVCpatternisusedinbuildingtheonlineserverwhichmakesourworkclearandefficient.Theuseofweak,httpclient,multithreadensurethebetteruserexperiencesofourservices.Keywords:biologicalfunctionofprotein,machinelearning,ensemblelearning,combiningclassifiers,enzymeandcompound,O-glycosylation,AdaBoost,CFS,onlinepredictionservice

目录摘要 VAbstract VII目录 IX第一章 绪论 11.1 机器学习方法概述 11.2 蛋白质的生物学基础 21.3 机器学习在蛋白质生物功能注释中的应用 31.3.1 表征手段 31.3.2 算法应用 41.4 生物在线Web预报系统简介 51.5 论文的主要内容 6第二章 机器学习算法原理 72.1 基本学习算法 72.1.1 人工神经网络算法 72.1.2 SVM算法 72.1.3 决策树分类算法 82.1.4 最近邻算法 92.2 集成学习算法 102.2.1 投票算法Voting 102.2.2 AdaBoost算法 102.2.3 Bagging算法 122.3 变量压缩/筛选算法 132.3.1 主成分变换 132.3.2 CFS算法 142.4 本章小结 15第三章 蛋白质-小分子相互作用预报的集成学习研究 163.1 引言 163.2 数据来源与表征 163.2.1 数据来源 163.2.2 数据表征 173.3 结果与讨论 213.3.1 试验方法的选择 213.3.2 变量筛选结果 223.3.3 建模与分析 233.4 本章小结 28第四章蛋白质糖基化位点预报的数据挖掘研究 304.1 引言 304.2 数据来源与表征 314.2.1 数据来源 314.2.2 数据表征 314.3 结果与讨论 334.3.1 试验方法的选择 334.3.2 初步变量筛选 334.3.3 Wrapper变量筛选 354.3.4 建模与分析 354.4 本章小结 39第五章蛋白质生物功能在线Web预报系统的建设 405.1 引言 405.2 在线Web预报系统设计架构与原理 415.2.1 在线预报系统设计架构 415.2.2 在线预报系统设计原理 435.3 在线预报服务器的实现以及优化 445.3.1 蛋白质间相互作用分类在线预报系统 445.3.2 蛋白质翻译后修饰sumo位点的在线预报系统 465.3.3 蛋白质和小分子相互作用的在线预报系统 485.4 本章小结 50第六章总结与展望 526.1 全文总结 526.2 工作展望 53参考文献 54作者在攻读硕士学位期间公开发表的论文和专利 61致谢 62第一章 绪论1.1 机器学习方法概述机器学习是人工智能领域中与算法相关的一个子领域，其研究主旨是使用计算机模拟人类的学习活动，也就是说如何使机器不断地进行学习，当然，这里的学习是指从数据中学习ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Theodoridis</Author><Year>2021</Year><RecNum>832</RecNum><record><rec-number>832</rec-number><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author>Theodoridis,Sergios</author><author>Koutroumbas,Konstantinos</author></authors></contributors><titles><title>PatternRecognition,ThirdEdition</title></titles><pages>181</pages><keywords><keyword>pattern_recognition</keyword></keywords><dates><year>2021</year></dates><publisher>AcademicPress</publisher><isbn>0123695317</isbn><accession-num>citeulike:680034</accession-num><urls><related-urls><url>citeulike-article-id:680034</url><url>http://www.amazon.ca/exec/obidos/redirect?tag=citeulike09-20&amp;path=ASIN/0123695317</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]。这就相当于将一组数据传递给算法，然后去由这些算法预报出和这些数据相关的一些属性和信息。其重点在于对未知的数据进行预报。机器学习之所有这种作用，是因为在同一主题的大量数据中一般都含有某些模式，通过对数据的学习，可以对这些隐含的模式进行归纳和整理，以此得到一个模型。而做出预报的就是这个学习后的模型ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Mitchell</Author><Year>2021</Year><RecNum>773</RecNum><record><rec-number>773</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Mitchell</author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">机器学习</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">北京：机械工业出版社</style></secondary-title></titles><pages><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">154</style></pages><section><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">38</style></section><dates><year>2021</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。在机器学习领域中有许多不同的算法，从宏观上可以把这些算法分成有人监督学习、无人监督学习、半监督学习等。应该说所有算法都各有千秋、各有所长，并适应于不用的问题，有些算法直观明了，比如决策树。而有的算法比如人工神经网络其学习过程则是一个黑箱。应该说机器学习仍然是一门高速发展的学科，我们也要看到其缺点和限制。大部分的方法受限在大规模样本的学习情况,而对于小样本数据集的学习可能会产生错误的学习和理解。然而在进行大规模数据处理的时候控制计算复杂度、缺失值的处理和分析、非均衡样本的分类界限等课题都迫切地需要有效地解决。对于机器学习这一迷人的方法，我们应抱着辩证的角度去看。机器学习的结果更应该被视作为一种获取新信息、新知识的途径。从模型中我们提取有益的信息并利用之。对于机器学习的结果进行分析和解释是非常重要的环节。人类拥有的学习能力要远远大于机器，因此从某种角度说我们人类也是某种机器。总的说来，机器学习应该成为一名科研工作者的工具，正确使用它可以有效降低工作量、提高工作质量。1.2 蛋白质的生物学基础蛋白质是由20种常见氨基酸组成的生物大分子。对于两两氨基酸来说可以通过羧基与氨基的缩合形成酰胺键，也叫肽键。多个氨基酸通过肽键连接形成了多肽链。从另一个角度来说蛋白质就是通过肽键把氨基酸聚合起来的多肽链大分子。而由于氨基酸之间的脱水反应，所以在蛋白质中的氨基酸又被称作残基。在后文我们的研究对象一般针对蛋白质，所以我们会交替使用氨基酸和残基这2个名字来称呼多肽链中的氨基酸。就蛋白质的结构来说，可以分为一、二、三、四级结构。蛋白质的一级结构是指构成蛋白质大分子的残基的排列顺序。一级结构是蛋白质结构的基础，它影响着蛋白质更高层次的结构。每种蛋白质都具有特定的一级结构。但是一些彼此相关的蛋白质，其一级结构具有不同程度的相似性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>梁毅</Author><Year>2021</Year><RecNum>925</RecNum><record><rec-number>925</rec-number><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">梁毅</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">结构生物学</style></title></titles><dates><year>2021</year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">中国</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">科学出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]。蛋白质的一级结构派生出二级结构。它是指多肽链沿一维方向排列成为具有周期性结构的构象。二级结构其实指的是多肽链的局部构象，其基本的类型有α螺旋、β折叠以及回折ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>梁毅</Author><Year>2021</Year><RecNum>925</RecNum><record><rec-number>925</rec-number><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">梁毅</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">结构生物学</style></title></titles><dates><year>2021</year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">中国</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">科学出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]。α螺旋是很常见的二级结构，也很容易进行识别。其特征是：每圈含有3.6个残基，螺距为0.54nm,残基高度0.15nm,螺旋半径是0.23nm,相邻螺旋间形成氢键，取向与螺旋轴几乎平行。β折叠也在蛋白质中普遍的存在着。每个β折叠的平均长度约相当于6.5个残基。一般来说，单个的β折叠很难形成肽键，所以不太稳定。只有通过肽链之间的氢键使多个β折叠形成一组β折叠才可以比较稳定。这样的一组β折叠叫β折叠片ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>惠特福德</Author><Year>2021</Year><RecNum>926</RecNum><record><rec-number>926</rec-number><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">惠特福德</style></author></authors><subsidiary-authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">魏群</style></author></subsidiary-authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">蛋白质--结构与功能</style></title></titles><dates><year><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">2021</style></year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">中国北京</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">科学出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]。而回折结构指的是多肽链发生180°的结构转弯。这样的回折并非像α螺旋那样是一种周期性扭转。回折主要分为2种：β转角和γ转角。前者是由4个连续的残基构成的，其中首个残基中的羰基会和第4个残基的亚氨基产生氢键作用。而γ转角则由3个连续的氨基酸组成，并也会形成氢键，只不过是由第一个和第三个来形成ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>杨铭</Author><Year>2021</Year><RecNum>927</RecNum><record><rec-number>927</rec-number><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">杨铭</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">结构生物学与药学研究</style></title></titles><dates><year>2021</year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">中国北京</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">科学出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[5]。蛋白质的结构还可进一步分成三级结构和四级结构，这里就不详细加以描述了。1.3 机器学习在蛋白质生物功能注释中的应用蛋白质相关数据的不断膨胀给机器学习在这一领域的应用做好了铺垫ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>张阳德</Author><Year>2021</Year><RecNum>54</RecNum><record><rec-number>54</rec-number><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">张阳德</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">生物信息学</style></title></titles><dates><year>2021</year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">北京</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">科学出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[6]。各大主流生物数据库更是收集了海量的生物学数据。所以把机器学习算法用在和蛋白质相关信息的建模和预报上是非常合适的。近年来,蛋白质的生物功能的研究逐渐得到重视。机器学习方法在蛋白质和核酸、蛋白质和蛋白质、蛋白质和小分子相互作用、蛋白质亚细胞定位以及蛋白质翻译后修饰等领域的研究都有很多的报道ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>张晓龙</Author><Year>2021</Year><RecNum>37</RecNum><record><rec-number>37</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">张晓龙</style></author><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">杨艳霞</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">机器学习在生物信息学中的应用</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">武汉科技大学学报(自然科学版)</style></secondary-title></titles><pages><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">201-204</style></pages><volume><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">28</style></volume><dates><year><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">2021</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[7]。我们下面分别从表征手段和方法应用予以介绍。1.3.1 表征手段 氨基酸组成在前面的小节中我们介绍了蛋白质是由20种常见氨基酸组成的生物大分子。所以把蛋白质序列中氨基酸组成含量来表征序列是一个直接又基本的方法。它反映了序列的全局属性。在这样的方法的表示下，整个序列成为了一个20维的向量。Nakashima用氨基酸组成的方法来预报蛋白质类型ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Nakashima</Author><Year>1986</Year><RecNum>196</RecNum><record><rec-number>196</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Nakashima,H.</author><author>Nishikawa,K.</author><author>Ooi,T.</author></authors></contributors><titles><title>Thefoldingtypeofaproteinisrelevanttotheaminoacidcomposition</title><secondary-title>JournalofBiochemistry</secondary-title></titles><pages><styleface="normal"font="default"size="100%">152</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">–162</style></pages><volume>99</volume><dates><year>1986</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[8]。Stawiski等用氨基酸组成等变量预测蛋白质与核酸之间的作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Stawiski</Author><Year>2021</Year><RecNum>756</RecNum><record><rec-number>756</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Stawiski,E.W.</author><author>Gregoret,L.M.</author><author>Mandel-Gutfreund,Y.</author></authors></contributors><auth-address>Gregoret,LM UnivCalifSantaCruz,DeptChem&Biochem,SantaCruz,CA95064USA UnivCalifSantaCruz,DeptChem&Biochem,SantaCruz,CA95064USA UnivCalifSantaCruz,DeptMolCell&DevBiol,SantaCruz,CA95064USA</auth-address><titles><title>Annotatingnucleicacid-bindingfunctionbasedonproteinstructure</title><secondary-title>JournalofMolecularBiology</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofMolecularBiology</full-title></periodical><pages>1065-1079</pages><volume>326</volume><number>4</number><keywords><keyword>structuralgenomics</keyword><keyword>nucleicacidbinding</keyword><keyword>functionprediction</keyword><keyword>electrostatics</keyword><keyword>surfacepatches</keyword><keyword>3dcoordinatetemplates</keyword><keyword>transcriptionfactors</keyword><keyword>secondarystructure</keyword><keyword>interactionsites</keyword><keyword>DNAinteractions</keyword><keyword>recognition</keyword><keyword>prediction</keyword><keyword>surfaces</keyword><keyword>common</keyword><keyword>database</keyword></keywords><dates><year>2021</year><pub-dates><date>Feb28</date></pub-dates></dates><isbn>0022-2836</isbn><accession-num>ISI:000181401900009</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://000181401900009</url></related-urls><pdf-urls><url>internal-pdf://AnnotatingNucleicAcid-BindingFunctionBasedon-0354259968/AnnotatingNucleicAcid-BindingFunctionBasedon.pdf</url></pdf-urls></urls><language>English</language></record></Cite></EndNote>[9]。Chou用氨基酸组成来表征蛋白质以预报其结构的分类ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chou</Author><Year>1989</Year><RecNum>781</RecNum><record><rec-number>781</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Chou,P.Y</author></authors></contributors><titles><title>Predictionofproteinstructuralclassedfromaminoacidcompositon.</title><secondary-title>InPredictionofProteinStructureandthePrinciplesofProteinConformation.G.D.Fasman,editor.PlenumPress,NewYork</secondary-title></titles><pages>37</pages><section>549</section><dates><year>1989</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[10]。 拟氨基酸组成在氨基酸组成的基础上,Chou等提出了拟氨基酸组成ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chou</Author><Year>2021</Year><RecNum>296</RecNum><record><rec-number>296</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Chou,K.C.</author></authors></contributors><titles><title>Predictionofproteincellularattributesusingpseudo-aminoacidcomposition</title><secondary-title>Proteins-StructureFunctionandGenetics</secondary-title></titles><periodical><full-title>Proteins-StructureFunctionandGenetics</full-title></periodical><pages>246-255</pages><volume>43</volume><dates><year>2021</year><pub-dates><date>Jul</date></pub-dates></dates><isbn>0887-3585</isbn><accession-num>ISI:000169067000008</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://000169067000008</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[11]。它被定义为一个(20+λ)维的向量，前20维元素代表前面提到过的氨基酸组成。而后λ维元素则表示序列相关因子，该因子可以根据残基的疏水指数、亲水指数和侧链分子量等性质计算得到。由于拟氨基酸组成进一步加入了氨基酸的物化性质，而且该方法加入了可以扩展的物化性质参数，所以预报正确率有所提高。Chou和Cai发展了基于连续模式的拟氨基酸组成ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chou</Author><Year>2021</Year><RecNum>333</RecNum><record><rec-number>333</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Chou,K.C.</author><author>Cai,Y.D.</author></authors></contributors><titles><title>Predictionandclassificationofproteinsubcellularlocation-Sequence-ordereffectandpseudoaminoacidcomposition</title><secondary-title>JournalofCellularBiochemistry</secondary-title></titles><pages>1250-1260</pages><volume>90</volume><number>6</number><dates><year>2021</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0730-2312</isbn><accession-num>ISI:000186843900015</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://000186843900015</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[12]。Fang等用拟氨基酸组成研究了蛋白质与DNA相互作用分类体系，取得了比较好的推广效果ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Fang</Author><Year>2021</Year><RecNum>558</RecNum><record><rec-number>558</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Fang,Y.</author><author>Guo,Y.</author><author>Feng,Y.</author><author>Li,M.</author></authors></contributors><titles><title>PredictingDNA-bindingproteins:approachedfromChou'spseudoaminoacidcompositionandotherspecificsequencefeatures</title><secondary-title>AminoAcids</secondary-title></titles><pages>103-109</pages><volume>34</volume><dates><year>2021</year></dates><accession-num>WOS:000252274400011</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000252274400011</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1007/s00726-007-0568-2|ISSN0939-4451</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[13]。 物化性质表征用物化参数来表征蛋白质序列也是一种很成熟的表征手段。应该说在前面提到的拟氨基酸组成中已经引入了部分物化性质。而我们这里主要介绍利用AAIndex氨基酸索引数据库来表征蛋白质序列。AAIndex收集了大量常见氨基酸的各种物化性质参数ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kawashima</Author><Year>2021</Year><RecNum>184</RecNum><record><rec-number>184</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kawashima,S.</author><author>Kanehisa,M.</author></authors></contributors><titles><title>AAindex:aminoacidindexdatabase.</title><secondary-title>NucleicAcidsRes.</secondary-title></titles><periodical><full-title>NucleicAcidsRes.</full-title></periodical><pages>374</pages><volume>28</volume><dates><year>2021</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[14]。它包括了疏水性指数、电负性、酸碱性、结构性、溶剂可及性等各种参数。一般来说用AAIndex的表征方法不会对整个蛋白质序列进行表征，而是和指定长度的肽段结合起来进行。Lu等用AAIndex和mRMR筛选相结合，研究了糖基化位点的预报ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Lu</Author><Year>2021</Year><RecNum>857</RecNum><record><rec-number>857</rec-number><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author>Lu,Lin</author><author>Shi,Xiao-He</author><author>Li,Su-Jun</author><author>Xie,Zhi-Qun</author><author>Feng,Yong-Li</author><author>Lu,Wen-Cong</author><author>Li,Yi-Xue</author><author>Li,Haipeng</author><author>Cai,Yu-Dong</author></authors></contributors><titles><title>Proteinsumoylationsitespredictionbasedontwo-stagefeatureselection</title></titles><pages>81-6</pages><volume>14</volume><number>1</number><dates><year>2021</year></dates><isbn>1573-501X</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[15]。Guan等选用了93个AAIndex参数研究了肽段和蛋白质之间的相互作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Guan</Author><Year>2021</Year><RecNum>858</RecNum><record><rec-number>858</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Guan,Pingping</author><author>Doytchinova,IriniA.</author><author>Walshe,ValerieA.</author><author>Borrow,Persephone</author><author>Flower,DarrenR.</author></authors></contributors><titles><title>AnalysisofPeptide-ProteinBindingUsingAminoAcidDescriptors:PredictionandExperimentalVerificationforHumanHistocompatibilityComplexHLA-A*0201</title><secondary-title>JournalofMedicinalChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofMedicinalChemistry</full-title></periodical><pages>7418-7425</pages><volume>48</volume><number>23</number><dates><year>2021</year></dates><publisher>AmericanChemicalSociety</publisher><urls><related-urls><url>/10.1021/jm0505258</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[16]。1.3.2 算法应用研究蛋白质及其作用对象是一个既重要又具有挑战的课题。通过研究小分子与蛋白质ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Sarah</Author><Year>2021</Year><RecNum>581</RecNum><record><rec-number>581</rec-number><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Sarah,A.Teichmann</author><author>Stuart,C.G.Rison</author><author>Janet,M.Thornton</author><author>Monica,Riley</author><author>Julian,Gough</author><author><styleface="normal"font