课题-研究途径研究方法与限制

精品文档精品文档放心下载感谢阅读精品文档放心下载动学和药效学方面的优化进行阐述。全新药物设计简介作一般介绍。谢谢阅读精品文档放心下载药理毒理学和临床医药学多学科协作，且是耗资大、周期长、风险高精品文档放心下载的系统工程。新药的研究开发大致分三个阶段：第一阶段为发现感谢阅读（Discovery世纪末至20世纪30感谢阅读植物体中分离、纯化得到药物；第二阶段为发展（Development）阶谢谢阅读段，即20世纪～70年代，这一阶段为新药发现的黄金时期，其特感谢阅读征是各类合成药物的大量涌现；第三阶段为设计（）阶段，始精品文档放心下载于上世纪年代，其特征是在用传统方法发现新药日趋困难，对新精品文档放心下载药的安全性要求越来越高的情况下提出了药物分子设计感谢阅读（Moleculardrugdesign谢谢阅读的内容概括起来主要有两个方面：一是开拓（Exploitation）性研究精品文档放心下载（又称先导化合物（Leadcompounds精品文档放心下载效化合物；二是探索（Exploration）性研究（又称先导化合物的优谢谢阅读化LeadsOptimization，或系列设计SeriesDesign精品文档放心下载导化合物或设计新的分子结构。早在100多年前，EmilFischer提出了以结构为基础的药物设计精品文档放心下载的概念，他的锁与钥匙（即受体与配体）的设计思想在现代感谢阅读1欢迎下载。精品文档药物研究中常常被采用。锁是钥匙感谢阅读期的以结构为基础的药物设计，是通过对一系列配体（Ligand）的构谢谢阅读效关系分析，获得靶点（Target）结构信息，然后利用这些信息指导感谢阅读配体设计而获得新药。20世纪60年代Hansch和藤田等同时提出了精品文档放心下载感谢阅读谢谢阅读了新的实验手段。目前，新药研究仍以先导化合物的发现、优化和构效关系（参见精品文档放心下载感谢阅读方法进行阐述。第一节先导化合物的发现感谢阅读感谢阅读现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合物，称之先导化合物谢谢阅读（LeadCompounds谢谢阅读谢谢阅读身具备很高的生理活性。一些新分离，并确定结构的化合物，只要有谢谢阅读新的结构，在药物研究上就有极大的价值。先导化合物的产生有多种途径，叙述如下。一、天然生物活性成分我国历史悠久，有丰富的医药遗产，是发现先导化合物的宝库，精品文档放心下载民间治疗疾病的偏方验方，也是获得先导化合物的来源。时至今日，精品文档放心下载2欢迎下载。精品文档谢谢阅读ActiveprinciplesfromNaturalSources精品文档放心下载的主要来源。（一）植物来源精品文档放心下载精品文档放心下载药理活性，如吗啡（Morphine托品（Atropine谢谢阅读（ReserpineVincristineComptothecin）谢谢阅读Artemisinin,15-1）是我国学者20世纪70年代初精品文档放心下载从黄花蒿（Artermisiaannula）中分离出的倍半萜类化合物，具有强谢谢阅读效抗疟作用。1964年美国北卡罗来纳州三角研究所（RTI）的感谢阅读MonrocWallTaxusbrevifolia）树皮中提得紫谢谢阅读杉醇（Taxol,15-2感谢阅读有独特的抗癌机理，疗效显著。过去，对高大乔木活性物质研究较少。近20多年的研究表明，感谢阅读感谢阅读感谢阅读3欢迎下载。精品文档如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、番荔枝内酯等都来源于高大乔木。精品文档放心下载（二）海洋生物来源世界海洋面积占地表面积的71%，海洋矿物资源和生物资源都非谢谢阅读常丰富，因此有21世纪为海洋世纪之称。由于受样品采集、提取、感谢阅读谢谢阅读20世纪60感谢阅读复杂，常具有较强的生物活性。如海洋海绵Hyrtiosaltum所含的细感谢阅读胞毒活性成分AltohyrtinsA,B,C和5-desacetylaltohyrtinA对KB精品文档放心下载细胞的IC50为0.01～0.3ng/ml；显示了较强的细胞毒活性。海洋是感谢阅读生物资源的宝库，对海洋生物进行系统的活性成分研究和新药开发，精品文档放心下载有着广阔前景。谢谢阅读有我国新药研究的特色，符合中国国情的来源。（三）微生物来源感谢阅读谢，改变天然产物结构，提高天然产物的活性，降低副作用，达到临感谢阅读床使用的目的。②采用基因工程的手段，改变微生物的代谢途径，达感谢阅读到生产天然药物的目的。天然活性成分一般在植（动）物中含量都较感谢阅读低，而且成分复杂，分离困难，生产成本高，很难满足临床需要，同感谢阅读谢谢阅读谢谢阅读精品文档放心下载4欢迎下载。精品文档得了较大的进展。放线菌和细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的精品文档放心下载物质，是各种抗生素的来源。从20世纪40年代发现青霉素开始，其精品文档放心下载精品文档放心下载生素已有100β感谢阅读抗生素、大环内酯类抗生素等重要的抗感染药物。感谢阅读免疫调节剂等。如从土曲霉素菌（Aspergillusterreus）发酵液中分谢谢阅读离得到洛伐他汀（Lovastatin谢谢阅读（Sivastatin——羟甲戊精品文档放心下载二酸辅酶（HMG-CoA）还原酶抑制剂，口服后，很快水解成有活性谢谢阅读的β羟基酸代谢物，从而抑制胆固醇的合成，为常用的新一代降血精品文档放心下载脂药物。临床用于降胆固醇，治疗高脂蛋白血症。Cholestokinin,CCKDevazepide，感谢阅读AspergillusAlliaceus精品文档放心下载发现的CCK-A和CCK-B受体的特异性非肽类拮抗剂Asperlicin。感谢阅读以此化合物为先导物进行结构改造得到的衍生物Devazepid15-4）精品文档放心下载的活性比天然的Asperlicin强1万倍。从微生物的发酵液中，至少感谢阅读可得到成百上千个类似Asperlicini精品文档放心下载药物的丰富来源。谢谢阅读高。如从蛇毒中得到的α-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合；从蜂毒感谢阅读5欢迎下载。精品文档中得到的Apamis可阻断钙离子通道而激活钾离子通道等。这些毒素精品文档放心下载谢谢阅读重要先导化合物。（15-3）（15-4）此外，以体内微量生物活性物质（即内源性活性物质，如脑啡肽谢谢阅读Enkephalin、血管紧张素Ⅱ、AⅡ、降钙素Calcitonin、胰泌素感谢阅读SecretinNeurotensin精品文档放心下载一新兴领域。二、改进现有药物对现有药物进行结构改造和结构修饰是获得新药的又一主要途谢谢阅读径，这个途径的成功率较高。通常以改善药物的吸收，减少药物的毒感谢阅读副作用，减少耐受性，以达到药物长效、速效、高效的目的。谢谢阅读（一）改进药效减少副作用精品文档放心下载谢谢阅读精品文档放心下载（Terfenadine,15-5Astemizole,15-6）等药物，这感谢阅读6欢迎下载。精品文档些药物引起的催眠作用非常小。G的谢谢阅读精品文档放心下载谢谢阅读类的强力霉素（DoxycyclineMinocycline感谢阅读和米诺环素的抗菌活性和稳定性都比四环素强，临床上已广泛应用。感谢阅读（二）基于毒副作用发现先导化合物1942年磺胺异丙噻二唑（15-7）被专门用于治疗伤寒病，但却感谢阅读谢谢阅读感谢阅读作用研究口服降血糖药的注意。直到1955年，临床上发现氨磺丁脲感谢阅读（Carbutamide,15-8）的降血糖作用强于（精品文档放心下载尿病。以后以磺酰脲为先导物合成大约1万个化合物。如甲苯磺丁脲精品文档放心下载7欢迎下载。精品文档（TolbutamideChlorpropamide，感谢阅读Glibomuride,15-10Gliclazide,15-11）精品文档放心下载感谢阅读视网膜病的发展。（三）利用活性代谢物发现新药Mevastatin,15-12（）谢谢阅读精品文档放心下载感谢阅读感谢阅读的十氢萘部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强效抑制剂。感谢阅读此外，活性代谢物普伐他汀（Pravastatin,15-13）的活性强于感谢阅读精品文档放心下载伐他汀（Fluvastatin，8欢迎下载。精品文档三、药理模型筛选与偶然发现精品文档放心下载筛选，是获得新药的重要途径之一。感谢阅读作用。如化学治疗药物的先驱和奠基人鲍尔艾利希研究抗梅毒药物精品文档放心下载感谢阅读谢谢阅读Treponema谢谢阅读的化合物，得到了具有选择性的抗梅毒的药物胂凡纳明精品文档放心下载（Arsphenamine在第二次世界大战期间，由国家、制药公司和科研机构联合，寻谢谢阅读找代替奎宁的抗疟药的研究是一个典型例子。当时有17个大学及商感谢阅读15000精品文档放心下载～120精品文档放心下载抗疟药——氯喹（Chloroquini）和伯胺喹（Primaquine精品文档放心下载应用在非抗感染药物如镇痛药（Analgesics抗炎药精品文档放心下载（AntiinflammatoryDrugsAntihypertensiveAgents）感谢阅读等的研究上也有很多成功的例子。9欢迎下载。精品文档药理模型筛选需消耗大量的人力物力，盲目性大，命中率低，耗精品文档放心下载感谢阅读需～12年时间。尽管如此，目前这种方法仍有一定意义，并且是感谢阅读先导化合物发现的重要途径，其理由有两个:一是对化合物的作用机精品文档放心下载精品文档放心下载控制化合物的生物活性。感谢阅读称幸运发现Serendipity）的，在这个过程中，适时地捕获机遇和仔谢谢阅读感谢阅读Fleming感谢阅读Fleming谢谢阅读感谢阅读精品文档放心下载精品文档放心下载感谢阅读确结论。由青霉素和头孢菌素等构成的内酰胺类药物的发展和应谢谢阅读用，是以Fleming的机遇、智慧和勤奋工作而作为开端的。精品文档放心下载第一个作为安定药的氯氮卓（Librium15-15）的发现纯属是偶精品文档放心下载Sternbach在从事新型安定药物研究中，原计划合成苯并庚谢谢阅读为CH2NHCH3R2谢谢阅读而得到喹唑啉氧化物（15-17感谢阅读研究项目，两年后，在清洗仪器时发现瓶中存在的以为是喹唑啉N-精品文档放心下载10欢迎下载。精品文档氧化物的结晶，经药理试验，竟意外地发现有明显的安定作用，最后谢谢阅读确证该结晶是苯并二氮卓的结构。感谢阅读组合化学（CombinatorialChemistry）方法、三维数据库搜索和全新感谢阅读药物设计（后述）等产生。限于篇幅，不以叙述。总之，随着生命科谢谢阅读精品文档放心下载向和合理化，将不断缩短新药研究时间，提高发现新药的命中率。谢谢阅读第二节先导化合物优化的一般方法谢谢阅读谢谢阅读质，往往由于在药剂学、药代动力学、药效学的缺点或不足，存在不感谢阅读谢谢阅读优化上述性质。优化的目的是：扬弃不利性质，提高和改善所希望的感谢阅读性质。药物的体内过程可分为三个重要时相，如表15-1所示。精品文档放心下载表15-1药物作用过程的三个时相过程分药物动力

药剂相药效相

类相11欢迎下载。精品文档吸收、分发生的布和消除药物-受体在靶组织

药物的释放过程（代谢及的相互作用排泄）研究目优化处方和优化生物优化所需的生物效应的给药途径利用度LeadOptimization精品文档放心下载和药效相方面的优化。一、药动学方面的优化谢谢阅读化合物在体内的代谢途径，可能增进化合物的生物利用度和效用。感谢阅读（一）改变结构调节药物代谢感谢阅读感谢阅读感谢阅读感谢阅读易变部分结构，可使化合物易被代谢分解，生物半衰期缩短；如果将谢谢阅读精品文档放心下载半衰期。1.谢谢阅读感谢阅读中迅速吸收、分布，因而存在麻醉恢复期较长的缺点。为了获得超短精品文档放心下载12欢迎下载。精品文档时作用的静脉麻醉剂，应用代谢降解的理论，也取得一定成效。例如精品文档放心下载Estil15-18）为一短时静脉麻醉药，它的侧链含有双键，在体内感谢阅读能较快地被氧化而失效，故具短效的性质，为了获得短效药物，将该感谢阅读Estil被感谢阅读氧化的速度要快得多，在体内迅速水解，游离出羧基而失活，这样获精品文档放心下载得了超短时静脉麻醉药普鲁派尼丁（Propanidid，15-19感谢阅读也可将易变基团换以稳定基团以获得长效药物，如氯磺丙脲感谢阅读（Chlorpropamide，15-20）的生物半衰期为33h，而甲苯磺丁脲谢谢阅读（Tolbutamide，15-21谢谢阅读活，生物半衰期为5.7h。2.精品文档放心下载感谢阅读水解。例如，为了防止前列腺素（15-22）在体内很快失活，将精品文档放心下载其C15的氢以甲基取代，使易受到15-羟基前列腺素脱氢酶进攻的同谢谢阅读一碳原子上的羟基稳定，酯化后的PG15（S）甲基E2甲酯（15-23）谢谢阅读与其异构体PG15（E215-24感谢阅读为长效口服药。13欢迎下载。精品文档3.精品文档放心下载谢谢阅读的产物。由于器官和物种不同，它们所含酶的类型和量也有所差异，精品文档放心下载精品文档放心下载感谢阅读感谢阅读精品文档放心下载感谢阅读谢谢阅读精品文档放心下载如马拉硫磷（15-25）就是在马拉氧磷（15-26）基础上，通过结构修感谢阅读饰而获得的高效有机磷杀虫药。感谢阅读14欢迎下载。精品文档精品文档放心下载性之故。（二）改变结构调节药物转运精品文档放心下载感谢阅读精品文档放心下载感谢阅读1.感谢阅读精品文档放心下载谢谢阅读中。经转运很易从肾中滤过排泄，常不在肾小管中再吸收，所以这类感谢阅读精品文档放心下载精品文档放心下载速排泄的系统，所以，含有高度离子化的基团的化合物，一般来说是谢谢阅读精品文档放心下载感谢阅读药，经季铵化形成高度离子化的季铵盐后，并不失去其原来的药效，精品文档放心下载但可局限于周围器官而不能通过血脑屏障进入中枢。2.引入限制转运部分结构以获得局部作用的药物对肠道用磺胺感谢阅读精品文档放心下载感谢阅读单酰胺，使有一个羧酸保持为游离羧酸，由于它呈酸性，离子化程度精品文档放心下载15欢迎下载。精品文档感谢阅读原来的磺胺药物而发挥抗菌作用。例如琥珀磺胺噻唑精品文档放心下载（Succinylsulfathiazole，SST.15-27）、酞磺胺噻唑感谢阅读（phthalylsulfathiazole，PST.15-28）等。感谢阅读3.引入限制转运的部分结构获得选择性局部作用的药物内脏器谢谢阅读官的造影，如肾盂、胆囊、支气管等造影剂常用有机碘化合物。谢谢阅读排泄快，溶解度大，可在分子中引入强电离性基团实现，常见的谢谢阅读感谢阅读肾盂的浓度就可提高。对胆囊造影来讲，希望药物能通过胆道排泄，感谢阅读可调节造影剂的脂溶性的大小来实现。例如，X线造影剂二碘吡啶类感谢阅读的Diodone的衍生物（15-29）和碘代苯类化合物（15-30）结构中，感谢阅读随着限制基团烃基R精品文档放心下载谢谢阅读为胆囊造影剂。4.精品文档放心下载进转运部分结构，使具有适宜的lgP值，则能增进吸收和分布。例如谢谢阅读精品文档放心下载16欢迎下载。精品文档pivampicillin，谢谢阅读15-31Ampicillin感谢阅读PH和肠中PH不精品文档放心下载感谢阅读的青霉素原型。（三）前药和软药pro-drug感谢阅读谢谢阅读系列的代谢转化后排出体外。前药是生物可逆性（Bioreversible）精品文档放心下载衍生物。其目的在于提高生物利用度；增加药物稳定性；减少毒副作谢谢阅读用；或促进药物长效化；或掩蔽不适臭味等。例如肾上腺皮质激素制感谢阅读剂的口服吸收差，若将其羟基酯化，做成乙酸酯形成的前药，其谢谢阅读精品文档放心下载吸收代谢快，药效只能维持一天。将氟奋乃静的羟基经酰化反应，生精品文档放心下载成酯类前药，肌内注射给药后，慢慢吸收，并分解为氟奋乃静而发挥精品文档放心下载感谢阅读周和四周。精品文档放心下载丙酸酯后，其苦味消除。一些药物注射给药时，疗效显著，但口服给感谢阅读药则效果不好。原因之一是这些药物对胃酸不稳定，易被分解失效。谢谢阅读17欢迎下载。精品文档感谢阅读茚西林（Carindacillin，15-33谢谢阅读收性也得到改善。软药（SoftDrug）是近年来提出的一种新的药物设计方法。它以感谢阅读谢谢阅读谢谢阅读药理作用后，可按预知的方式（如酶水解）和可控制的速率（如通过精品文档放心下载改变分子结构上的基团）代谢成无毒的产物，从而达到安全的目的。精品文档放心下载感谢阅读感谢阅读内过程，因而使活性与毒性得以分开，提高了治疗指数。这种新型的精品文档放心下载-精品文档放心下载精品文档放心下载（AdrenocorticoideHormones）类药物氢化可的松，局部用药时，若浓度高于体内正精品文档放心下载精品文档放心下载酮基作为靶基设计了3-15-34感谢阅读15-34）的活性是氢化可感谢阅读的松的4倍，毒性降低了40%左右，使活性与毒性较好地分开，大部谢谢阅读18欢迎下载。精品文档分结合在局部的炎症皮肤里，持续释放出活性成分。二、药效学方面的优化精品文档放心下载谢谢阅读学结构密切相关。（一）已知药物的结构优化精品文档放心下载感谢阅读结构剖裂（Dissection）为若干碎片，从这些碎片的结构拟定合成结谢谢阅读谢谢阅读谢谢阅读例如，对镇痛药吗啡（15-35）进行优化中，累计合成了1000多个化谢谢阅读精品文档放心下载是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃（15-36谢谢阅读谢谢阅读精品文档放心下载19欢迎下载。精品文档对化学结构功能的结构改造，有时采用拼合（Association）的感谢阅读谢谢阅读谢谢阅读价键连接起来，缀合成新的分子（称为挛药：twindrugs感谢阅读精品文档放心下载精品文档放心下载广泛应用。例如钙通道拮抗剂尼群地平（Nitrendipine,15-39）经间精品文档放心下载隔基丁二醇连接得到BDHP（15-40倍。谢谢阅读（15-39）（）Paracetarnol,15-41谢谢阅读用阿斯匹林酰化得到消炎镇痛药贝诺酯（Benorilate,15-42感谢阅读感谢阅读20欢迎下载。精品文档阿斯匹林对胃肠道的刺激性。（15-41）（15-42）（二）生物功能部分修饰精品文档放心下载谢谢阅读精品文档放心下载谢谢阅读化合物，环状分子开环成链状物，基团的位置或方向的变换，柔性-谢谢阅读感谢阅读容。1.精品文档放心下载精品文档放心下载谢谢阅读感谢阅读谢谢阅读在增大体积后只和其中一个受体相互作用，从而提高选择性。α-肾谢谢阅读上腺能激动剂去甲肾上腺素（Norepinephrine，15-43）分子中引入精品文档放心下载Moxisylyte15-44）谢谢阅读β肾上腺能激动剂异丙肾上腺素谢谢阅读（Isoprenaline，15-45）的苯环换成萘环，侧链再作适当的修饰，谢谢阅读21欢迎下载。精品文档则为受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol，15-46感谢阅读谢谢阅读谢谢阅读位苯环邻位或间位以NO2、感谢阅读CNCF3和精品文档放心下载甚至消失。2.感谢阅读开环，分子的形状、构象和表面发生了变化，会影响与受体的结合，谢谢阅读感谢阅读固定于某谢谢阅读个特定的构象，这对于提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。感谢阅读Pefloxacin,15-478OPC-7241谢谢阅读（15-48Ofloxacin,15-49感谢阅读后者的抗菌作用比培氟沙星强。22欢迎下载。精品文档（15-47）（15-48）（15-49）对含芳香环的化合物将在不同位置含各种杂原子的芳杂环取代精品文档放心下载感谢阅读效果。其典型例子是选择性β-受体阻断剂，用萘环取代肾上腺素谢谢阅读（Adrenaline15-50Pronethalol,15-51感谢阅读肾上腺素可同时作用于两种性质十分相似的肾上腺素能受体α和β-精品文档放心下载受体，而萘心安只作用于β受体。这种选择性可能是β受体与苯环感谢阅读以范德华力相互作用比α受体要求有更大的区域。因此，与萘心安谢谢阅读的结合强于肾上腺素。有时合环-开环的变换也会引起活性发生质的变化。如麻黄素感谢阅读（Ephedrine，15-52）为平喘药，而其相应环状化合物芬美曲秦精品文档放心下载（phenmetrazine,15-53）却无平喘作用，而为食欲抑制剂。谢谢阅读3.结构的扩展新药研究常从植物或真菌得到一些产物在人身上谢谢阅读23欢迎下载。精品文档感谢阅读精品文档放心下载谢谢阅读感谢阅读佳的结合点，而吗啡只有三个（图15-1感谢阅读感谢阅读的氮原子上通过范德华力与苯环相连，该衍生物镇痛活性比吗啡强精品文档放心下载14倍。这种扩展研究还有可能使优化的化合物增加新的结合位点，感谢阅读精品文档放心下载往会成为拮抗剂。图15-1扩展吗啡结构增加新结合点4.感谢阅读谢谢阅读互作用（副作用）也会减小。这种优化可增加活性，因为药物分子锁精品文档放心下载成活性构象后容易与受体匹配，具较高的亲和力，图15-2显示的是谢谢阅读24欢迎下载。精品文档苯乙胺类被锁成固定构象的情况，镇静药埃托啡（15-54）就是通过精品文档放心下载这种优化途径进行设计的。图15-2神经递质的构象限制这里需要强调的是化合物的生物活性不仅只依赖于药物与受体感谢阅读的相互作用，也依赖于化合物的物理特征如碱性、亲脂性、电性以及感谢阅读感谢阅读活性一方面起作用而对另一方无影响的情况。5.生物电子等排生物电子等排（Bioisosterism）是指一组可产谢谢阅读感谢阅读泛用于药物结构的优化研究中。Burger将生物电子等排总结为经典精品文档放心下载的和非经典两大类。经典的生物电子等排体，主要指价键的等效性：①如卤素和XHn基团，X=COS如ROR—NH—R、感谢阅读++

R——R′、R—Si—R′；③如CH=、—N=；④如、=N=、

=P=；感谢阅读⑤环等价体。非经典的生物电子等排体：①可替代性基团，如CH=CH—、感谢阅读—SONHCH2；②环与非环结构的替换，如多巴精品文档放心下载谢谢阅读25欢迎下载。精品文档留了多巴胺激动活性。组胺H2受体拮抗剂中环内等谢谢阅读替丁和硫替丁（Tiotidine受体拮抗作用均比西咪替丁感谢阅读强。在半合成抗生素中，环等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮感谢阅读唑环）也应用较多。感谢阅读谢药、抗肿瘤药、抗精神病药中都有比较成功的例子。第三节全新药物设计简介感谢阅读—感谢阅读分子结构、X-谢谢阅读20世纪70年精品文档放心下载代以来，已先后产生了新药设计（DrugDesign感谢阅读（QuantitativeDrugDesignprodrugDesign谢谢阅读计（SoftDragDesign）、药物设计的理性途径谢谢阅读（RationalApproachofDrugDesign计算机辅助药物设计精品文档放心下载（Computer-AidedDrugDesignCombinationChemistry）感谢阅读和高通量筛选（HighThroughputScreen）等方法，取得了许多可喜成谢谢阅读20世纪80年代初期出现了计算机谢谢阅读26欢迎下载。精品文