新型β受体阻滞剂在心血管治疗方面的应用

新型β受体阻滞剂在心血管治疗方面的应用第1页/共51页三重保护作用三大适应症非选择性阻滞受体受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用美国FDA批准高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一受体阻滞剂

卡维地洛第2页/共51页正式品名

卡维地洛片药品资料第3页/共51页O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系卡维地洛金络第4页/共51页*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用

b1

b2

a1

附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用ISA作用*卡维地洛 +++ ++++++ -+++美托洛尔 +++ - - - -比索洛尔 +++ - - - -布新洛尔 +++ +++- + -常用受体阻滞剂药理作用比较第5页/共51页药理作用1、受体阻滞作用实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。第6页/共51页金络药理作用

2、1受体阻滞作用本品阻滞突后膜1受体，扩张血管，降低外周血管阻力。

3、钙拮抗作用卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功

卡维地洛第7页/共51页药理作用4、抗自由基和抗氧化损伤作用卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5、抑制平滑肌细胞增殖作用卡维地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。金络卡维地洛第8页/共51页金络药代动力学1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。3、血浆半衰期7-9小时4、主要在肝代谢，69%代谢产物经胆道从大便排除。低于2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛第9页/共51页卡维地洛与高血压第10页/共51页联和使用α、β受体阻滞剂治疗高血压

外周血管阻力：降低心输出量：不变或增加脂质：无作用/阳性胰岛素敏感性：无作用/阳性肾血流和肾小球滤过率：不变或升高第11页/共51页卡维地洛:治疗高血压

36个安慰剂－对照试验Meta分析1050-10-5-20-15治疗2－4周后血压的平均改变(mmHg)收缩期舒张期25mgqd50mgqd25mgbidStienenandMeyer-Sabellek(1992)(n=3412)第12页/共51页01020304050607080卡维地洛

vs阿替洛尔卡维地洛vs

卡托普利

卡维地洛

vs

硝苯地平

卡维地洛

vsHCTZ降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较*反应=舒张压<90mmHg%反应*Moser(1998)第13页/共51页卡维地洛和美托洛尔对高血压患者

心输出量急性和慢性作用比较用药前用药2小时后用药24小时后用药4周,最后一次剂量2h后心输出量

(升/分钟)*p<0.05vsplacebo;**p<0.01;***p<0.005卡维地洛(25–50mg/天)(n=12)美托洛尔(100–200mg/天)(n=12)87654************6.296.616.274.896.215.476.304.93Weber(1996)第14页/共51页肾上腺素阻滞和左心室重构:

卡维地洛的作用

卡维地洛左室舒张末期大小改变(cm)左室收缩末期大小改变(cm)-0.25-0.15-0.050.050.150.2506月12月-0.4-0.200.20.406月12月p=0.06p=0.001安慰剂

卡维地洛l安慰剂

卡维地洛Australia/NewZealandHeartFailureResearchCollaborativeGroup(1997)

安慰剂第15页/共51页卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响Hauf-Zachariou(1993)1086420(mmol/l)

基值6个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白-胆固醇l

总胆固醇低密度脂蛋白-胆固醇l

甘油三脂n=110中位数±四分位数第16页/共51页有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：

——20世纪70年代以前

——认识形成心衰的疾病

——心衰是心肌收缩功能不足所致

——治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）：

——20世纪70年代至90年代

——认识心衰的血流动力学机制

——心衰中前后负荷的作用

——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物第17页/共51页有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：

——20世纪90年代以后

——认识交感、副交感系统在心衰中的作用

——认识RAS系统在心衰中的作用

——认识许多新的内分泌因子

——认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素

——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，β-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）：

——基因在心衰中的改变

——基因治疗？第18页/共51页有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验

——新药的临床评价

——老药的重新评价

——观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等第19页/共51页β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，β-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。Β-阻滞剂可逆转这一过程第20页/共51页β-阻滞剂治疗心衰的机制β-阻滞剂可减慢心率，保证充盈β-阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善β-阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰β-阻滞剂有一定抗心律失常作用第21页/共51页β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。β-阻滞剂可逆转这一过程β

-阻滞剂可改善舒张功能第22页/共51页

地高辛

利尿剂

改善疾病的预后治疗其他症状ACE

抑制剂b

阻滞剂控制血容量

心衰时不同药物的治疗作用第23页/共51页受体阻滞剂的作用时间0临床有益临床恶化1–23–45–67–89–1011–12

月第24页/共51页

中枢交感神经系统活性

心交感神经活性

肾＋血管交感活性

b1

受体b2

受体a1

受体

心肌肥大+死亡,扩张,缺血+心律失常血管收缩

钠水潴留心衰时的某些病理生理改变第25页/共51页

交感神经兴奋b1

受体b2

受体a1

受体

心脏毒性

美托洛尔

普萘洛尔

卡维地洛

不同β-阻滞剂的作用机制第26页/共51页

受体阻滞剂¯

心输出量¯

肾血流

钠水潴留

心衰加重单纯β-阻滞的不利之处第27页/共51页

受体阻滞¯

心输出量¯

肾血流量

钠水潴留

心衰加重

受体阻滞

受体阻滞

具有α-阻滞作用的β-阻滞剂的优点第28页/共51页比第二代受体阻滞的保护作用更全面、更完善——卡维地洛能全面阻滞1、1、2三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞1受体——卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能——卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用卡维地洛（金络）第29页/共51页β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验

80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率第30页/共51页β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况

BHAT试验（一）目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔 是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组 随访27个月 普萘洛尔剂量：180-240mg/日第31页/共51页β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况

BHAT试验（二）第32页/共51页β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1993年第一次报告随机双盲安慰剂对照多中心试验——美托洛尔扩张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能减少死亡率第33页/共51页β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验对死亡率的影响不一大多数试验证实β-阻滞剂可减少心衰病人猝死第34页/共51页心衰病人应用β-受体阻滞剂

多中心临床试验中死亡率结果第35页/共51页β-受体阻滞剂

多中心临床试验中猝死的发生率第36页/共51页在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用

MetraM，etal

AmCollCardiol1994Dec;24(7):1678-87

观察疾病：扩张性心肌病目的：观察卡维地洛短期和长期的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂ACEI随访：4个月治疗：卡维地洛6.25mgbid开始，逐渐加量至25mgbid或安慰剂第37页/共51页在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用结果：①卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降②卡组用药4个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降③长期用药后左室EF由20±7%↑至30±12%④长期用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级均有所改善结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，改善生活质量，增加运动耐受性第38页/共51页

1995年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究，有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛对1500名心衰患者治疗6~18个月的疗效。大多数患者在接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰的临床试验第39页/共51页卡维地洛心衰试验

Packer,M,etal

NEngJMed1996;334:1349-1355观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：1094例，应用利尿剂、ACEI≥2月，心衰症状持续≥3月，LVEF≤0.35随访：6个月治疗：卡维地洛6.25mgbid开始，12.5～50mgbid或安慰剂第40页/共51页卡维地洛心衰试验

结果：①开放期5.6%因副作用退出②总死亡率安慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%（p＜0.001）③心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组0.7%④猝死安慰剂组3.8%，卡组1.7%⑤住院安慰剂组19.6%，卡组14.1%，减少27%（p=0.036）⑥死亡+住院安慰剂组24.6%，卡组15.8%，降低38%（p＜0.001）结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院第41页/共51页卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验（美国卡维地洛心衰试验）

ColucciWS,etal

Circulation1996;94:2800-2806

观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在轻症心衰中的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：366例用利尿剂、ACEI仍为慢性稳定心衰的病人，LVEF＜0.35，可耐受卡维地洛6.25mgbid×2周随访：12个月治疗：2∶1随机，根据体重卡维地洛12.5mg～50mgbid（232例）或安慰剂（134例）第42页/共51页卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验

（美国卡维地洛心衰试验）

结果：①心衰进展（指心衰致死、住院、增加药物）安慰剂组21%，卡组11%，RR=0.52（p=0.008）②死亡安慰剂组4.0%，卡组0.9%，RR=0.231（p=0.048）③心功能改善安慰剂组9%，卡组12%，恶化安慰剂组15%，卡组4%（p=0.003）④病人主诉改善和医生评分卡组均好于安慰剂组⑤LVEF卡组上升0.10，安慰剂组0.03（p＜0.001）⑥生活质量，运动能力二组无差异结论：在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛的病人中，卡维地洛减缓心衰的进展，降低死亡第43页/共51页新近的β受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到β受体阻滞剂布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关在MERIT－HF研究中，NYHAIV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9％对21.1％），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却比安慰剂组更高（47.8％对43.4％）

β受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定β-阻滞剂治疗严重心衰第44页/共51页COPERNICUS观察疾病：严重心力衰竭目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHAIV级，LVEF<0.25）患者2289例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和安慰剂组（n=1133）随访：29个月治疗：卡维地洛起始剂量为3.125mgBid，每两周剂量加倍至6.25mgBid,12.5mgBid,或若能耐受直至目的剂量25mgBid第45页/共51页COPERNICUS结果：①死亡率：安慰剂组病死率为18.5％，卡维地洛组为11.4％，降低35％（P<0.0002）②1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救200例患者的生命③亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF<0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效④独立的资料安全监测委员会建议该研究于2000