新河北天成药业平衡盐冲洗液核查介绍最终内容

新河北天成药业平衡盐冲洗液核查介绍最终内容第1页/共56页公司概况产品研发历程接受注册生产现场检查准备公司质量管理体系大容量注射剂S1线GMP自检第2页/共56页

公司概况河北天成药业股份有限公司始建于1970年，其前身为沧州制药厂，1998年改制为有限公司，2010年3月改制为股份有限公司，并于2010年6月在天津股权交易所上市。是沧州市最大的综合性制药企业，公司现有职工900余人，拥有9个制剂车间，均已通过国家GMP认证。可生产大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、片剂、颗粒剂等近200个品种。第3页/共56页公司概况本公司有三个厂区，一分厂位于沧州市交通大街志强路,占地面积16666平方米，现有两个生产车间（小容量注射剂、注射用无菌粉针剂）。第4页/共56页二分厂位于沧州经济技术开发区金光大街18号，始建于2003年，占地面积72000平方米，该厂区已建成大容量注射剂车间（2条聚丙烯塑料瓶生产线，2条玻璃瓶生产线、1条非PVC多层共挤膜输液生产线）、口服固体制剂车间（片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂）和中药前处理车间。公司概况第5页/共56页公司概况三分厂位于沧州经济技术开发区兴业路51号，始建于2010年，占地面积67669平方米，一期工程于2012年1月完工，占地面积22666平方米，已建成小容量注射剂（玻璃安瓿）一车间、小容量注射剂(塑料安瓿)三车间。第6页/共56页公司现有片剂注册文号76个，年生产15亿片；颗粒剂注册文号13个，年生产3亿袋；小容量注射剂注册文号57个，年生产4亿支；大容量注射剂注册文号39个，年生产4亿瓶。公司概况第7页/共56页

公司宗旨制好药为人民第8页/共56页

企业关键人员企业负责人：公司董事长、总经理王振刚生产负责人：副总经理田长友质量负责人：副总经理韩新峰质量管理部部长、质量受权人：尹京格第9页/共56页

公司人员情况公司质量保证部门共有员工44人；质量控制部门员工30人；研发人员30余人；生产技术部门管理人员18人，操作员工500余人；仓储与发运相关人员24人。与本验收有关的质量保证、质量控制人员33人，研发人员9人，生产技术人员6人，车间生产人员63人，储存和发运人员4人。第10页/共56页公司接受药政检查情况历年来公司接受了14次GMP认证检查，对检查中发现的问题均按期进行了整改。第11页/共56页

GMP历程序号认证范围

生产地址证书编号

有效期至1大容量注射剂河北省沧州市交通大街志强路B07132000.12.21-2005.12.202小容量注射剂/粉针剂河北省沧州市交通大街志强路C10562001.08.09-2006.08.093大容量注射剂河北省沧州市交通大街志强路D14422002.03.06-2007.03.064片剂、硬胶囊剂、颗粒剂沧州经济技术开发区金光大街18号冀F00722004.07.02-2009.07.015大容量注射剂河北省沧州市交通大街志强路H38962006.06.01-2011.05.316小容量注射剂、粉针剂河北省沧州市交通大街志强路H39882006.08.29-2011.08.287大容量注射剂沧州经济技术开发区金光大街18号J45342008.03.14-2013.03.138大容量注射剂（第二条生产线）沧州经济技术开发区金光大街18号J46612008.08.06-2013.08.059片剂（含激素类）、颗粒剂沧州经济技术开发区金光大街18号冀K04502009.06.17-2014.06.1610大容量注射剂（聚丙烯塑料瓶）沧州经济技术开发区金光大街18号L52092010.02.10-2015.02.0911大容量注射剂（共挤膜输液袋）沧州经济技术开发区金光大街18号L54332010.09.25-2015.09.2412大容量注射剂（聚丙烯塑料瓶第二条生产线、玻璃输液瓶第三条生产线）沧州经济技术开发区金光大街18号M00212011.01.01-2016.01.1613小容量注射剂、粉针剂河北省沧州市交通大街志强路H3988（延续）2011.09.05-2013.12.3114小容量注射剂（玻璃安瓿，三分厂一车间）沧州经济技术开发区兴业路51号第12页/共56页核查范围本次申请注册现场核查为二分厂（聚丙烯输液瓶装）大容量注射剂1线。生产地址为：沧州经济技术开发区金光大街18号。产品剂型：冲洗液。核查品种为：平衡盐冲洗液。第13页/共56页

产品研发历程复方电解质平衡溶液简介

复方电解质平衡溶液PhysioSol®IrrigationpH7.4由HOSPIRA公司开发，于1980年经FDA批准在美国上市，其处方与1979年美国百特公司（BAXTERHLTHCARE）上市的复方电解质注射液（PLASMA-LYTEA）一致，区别在于PhysioSol®IrrigationpH7.4用于冲洗，PLASMA-LYTEA注射液用于静脉补液。2002年，美国百特公司的PLASMA-LYTEA注射液获准在我国上市，通用名为复方电解质注射液（商品名为：勃脉力A）。我们根据国外及国内复方电解质注射液进行了产品立项和研究，确定通用名称为“复方电解质平衡溶液”。第14页/共56页

产品研发历程复方电解质平衡溶液简介

剂型为冲洗剂，规格为500ml。本品为复方制剂，其成份为每1000ml中含：氯化钠5.26g；葡萄糖酸钠5.02g；醋酸钠（C2H3NaO2·3H2O）3.68g；氯化钾0.37g；氯化镁（MgCl2·6H2O）0.30g。用于允许使用电解质溶液的各种外科冲洗、灌洗、清洗等，如各种体腔、组织、伤口以及引流管等需要无菌情况下的冲洗；外科敷料、工具和实验样本的洗涤、漂洗或浸泡；也可作为药物制剂的载体使用。还可作为内窥镜手术的冲洗液以及各种骨关节腔的冲洗液。第15页/共56页平衡盐冲洗液研发立项

2007年12月22日，根据科研和生产经营活动的需要，我公司与北京百旺盛合药物技术有限公司协议：共同立项研发复方电解质平衡盐溶液（化药3.3类新药）确定通用名称为“复方电解质平衡溶液”。剂型为冲洗剂，规格为500ml。产品研发历程第16页/共56页平衡盐冲洗液工艺研究2008年2月-2008年3月我们进行了处方工艺研究，通过实验室工艺筛选，拟定了产品生产工艺，并在二分厂符合GMP的大容量注射剂认证车间试制了三批样品（产品批号为：08032601、08032602、08032603），同时2008年3月-2008年5月开展质量研究及稳定性研究。通过加速试验及长期稳定性研究，表明产品质量稳定，确定了产品生产工艺及质量标准。产品研发历程第17页/共56页平衡盐冲洗液注册申报过程2009年10月12日，我公司与北京百旺盛合药物技术有限公司共同向河北省食品药品监督管理局申报临床注册。2010年9月23日经国家食品药品监督管理局批准，取得《药物临床试验批件》，批件号：2010L03797，审批结果“同意豁免本品临床试验”。2010年12月10日申报生产，受理号为CXHS1000317冀。目前国家食品药品监督管理局药品审评中心已完成技术审评，处于待进行生产现场核查状态。产品研发历程第18页/共56页平衡盐冲洗液补充变更情况根据临床批件要求，与国家药典委员会核对本品通用名，并于2010年11月22日获取了《关于复方电解质平衡溶液中文通用名称命名申请复函》（国药典化发（2010）281号），同意我公司于2010年9月14日申报的复方电解质平衡溶液的中文通用名称为平衡盐冲洗液，英文名称为：BalancedSaltIrrigatingSolution。2011年5月，“北京百旺盛合药物技术有限公司”更名为“北京依诺泰药物化学技术有限公司”，我们于2012年7月13日上报变更申请人的补充申请被受理，目前正在补充申请的审批中。产品研发历程第19页/共56页2012年7月3日，我公司接到国家食品药品监督管理局药品审评中心关于“申请药品生产现场检查通知书”，编号为NO.20120199。我们根据《药品注册生产现场检查指南》（征求意见稿）的相关要求，开展了平衡盐冲洗液产品生产现场检查的准备工作。依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）对生产车间进行了自检，通过风险评估，于2012年9月-10月对车间影响产品质量的主要设备进行了再验证，分别于2012年11月5日、27日进行了平衡盐冲洗液（2000瓶/批）、（5000瓶/批）各连续三批产品验证,于2012年12月12日至13日进行了GMP自检，通过自检，产品工艺稳定，生产现场基本符合GMP（2010年修订）要求。

接受注册生产现场检查准备第20页/共56页公司质量管理体系质量永远第一是我们坚定的原则为人民制好药是我们永恒的宗旨公司质量方针第21页/共56页

公司建有较为完善的质量管理体系，覆盖产品的设计、开发、生产和服务。质量管理部负责全公司质量管理工作。质量管理部QA负责生产过程中的质量控制。公司质量管理体系第22页/共56页

质量保证体系图

质量管理部尹京格偏差管理总经理助理协助质量管理刘玉珍副总经理质量负责人负责质量管理、新产品开发韩新峰不良反应报告、质量投诉产品放行产品质量回顾供应商审计质量监督、现场核查委托生产和委托验证审批产品召回第23页/共56页质量控制体系图

中心化验室于崇丽实验室管理总经理助理协助质量管理刘玉珍副总经理质量负责人负责质量管理、新产品开发韩新峰动物室管理洁净环境监测持续稳定性考察第24页/共56页质量控制公司中心化验室负责物料和产品的检验工作。中心化验室配备高效液相色谱仪、紫外检测仪、红外检测仪、自动旋光仪、渗透压测定仪，原子吸收分光光度计、气相色谱仪、旋光仪、效价检测仪、总有机碳（TOC）检测仪、微粒检测仪、集菌仪等分析仪器。质量管理部负责车间中间产品检测工作。第25页/共56页主要仪器

高效液相色谱仪第26页/共56页主要仪器

气相色谱仪第27页/共56页主要仪器

原子吸收分光光度计第28页/共56页主要仪器总有机碳（TOC）检测仪第29页/共56页主要仪器

渗透压测定仪第30页/共56页主要仪器

微粒检测仪第31页/共56页主要仪器紫外检测仪第32页/共56页主要仪器集菌仪第33页/共56页车间中间产品控制室（IPC）配备了旋光仪、电导率仪、酸度仪、灯检仪、计量玻璃仪器等分析仪器、能够满足中间产品的控制检测。质量控制第34页/共56页文件管理质量手册质量管理体系文件标准操作规程（SOP）·第一层第二层第三层

涵盖了对产品过程控制、设备和设施的运行控制、成品质量标准、纠正和预防措施、年度产品质量回顾以及对偏差、变更等的主要管理办法和操作规程

第35页/共56页文件管理公司结合ISO9001体系建设特点和新版GMP对药品生产质量管理要求，重新修订了质量管理体系文件，并于2011年11月开始逐渐发布实施。质量管理体系文件包括：供应商控制、产品放行、偏差调查处理、OOS调查、变更控制、验证管理、稳定性评价、生产过程质量监督、投诉与召回、产品质量年度回顾、质量风险、质量受权人等内容。第36页/共56页二分厂按总公司的文件管理程序执行，依照分厂的组织机构以及产品特点、工艺流程等制定具体的操作规范和相应记录。文件管理第37页/共56页风险管理公司应用FMEA等风险管理工具，对关键系统、关键部件、关键参数及产品的生产全过程进行了风险评估，形成了风险评估报告。风险评估报告评估关键系统评估关键部件评估关键参数生产过程风险评估第38页/共56页放行控制二分厂的产品放行人由公司质量管理部部长担任，为股份公司质量受权人。第39页/共56页

大容量注射剂S1线二分厂生产区和储存区具有与生产规模相适应的面积和空间。大容量注射剂S1线：二分厂大容量注射剂S1线按照生产工艺要求，生产车间分为洁净区（C级区592m2；D级区23m2）一般生产区665m2和辅助生产区857m2。

第40页/共56页大容量注射剂S1线生产工艺检测聚丙烯颗粒脱包注塑吹瓶气洗※检测检测水洗※检测原辅料脱包称量浓配粗滤稀配精滤灭菌检漏灯检贴签装箱入库打号大箱灌装※组合盖焊盖※脱包多介质过滤器5μm保安过滤器二级RO纯化水一级RO检测多效蒸馏注射用水深井水EDI

一般生产区

C级区A/C级区※第41页/共56页

大容量注射剂S1线HVAC

系统生产区配备三套独立的空调净化系统（S-045、S-046、S-047

）S-045空调机组用于吹瓶室、稀配室、浓配室、中控室等房间S-046空调机组用于更衣系统、注塑室、模具室、瓶胚暂存室等房间S-047空调机组用于洗灌封间、缓冲间。第42页/共56页大容量注射剂S1线HVAC

系统第43页/共56页纯化水系统采用了反渗透+ED