生物药剂学与药代动力学非口服给药的吸收

第1页，共112页，2023年，2月20日，星期一Contents注射给药1皮肤给药2口腔给药3鼻腔给药4肺部给药5直肠给药6阴道给药7眼部给药8黏膜给药第2页，共112页，2023年，2月20日，星期一第一节注射给药（parenteraladministration）优点：起效迅速，药效可靠，生物利用度高，可避开胃肠道的影响；适用于不宜口服给药的药物和不能口服给药的患者。缺点：伴有注射疼痛与不适；若药物误用或注射剂量不当，常难以纠正或弥补；不能自行注射；成本较高。第3页，共112页，2023年，2月20日，星期一一、注射给药的途径与药物吸收注射部位不同，所能容纳的注射液体积及药物的分散状态不同，药物吸收的速度也不同。肌内注射静脉注射皮内注射皮下注射第4页，共112页，2023年，2月20日，星期一1.静脉注射（intravenous，iv）静脉推注，用量小，一般5～50ml静脉滴注，用量大，多至数千ml。优点：将药物直接注入静脉血管而进入血液循环，故不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度100%；缺点：容易产生药物性休克、过敏反应等副作用；剂型：水溶液或醇溶液，有时亦为乳剂或脂质体制剂。第5页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.肌内注射（intramuscular，im）将药物注射到骨骼肌中，有吸收过程（先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环），一般认为药物吸收程度与静脉注射相当；优点：起效速率仅次于静注，且比静注简便安全，比皮下注射刺激性小；剂型：溶液（溶剂多为水，也可采用复合溶剂或油）、乳浊液或混悬液；注射容量一般为2~5ml。第6页，共112页，2023年，2月20日，星期一3.皮下与皮内注射（1）皮下注射（subcutaneous，sc）将药物注射到疏松的皮下组织中，皮下结缔组织间隙多，注射后药物通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收；吸收慢（皮下组织血管少、血流慢），适用于需延长作用时间的药物（如胰岛素）；皮下感觉神经末梢分布广泛，因此注射液不应有刺激性；注射容量一般为1~2ml。第7页，共112页，2023年，2月20日，星期一（2）皮内注射（intracutanous，ic或intradermal，id）将药物注入真皮下，此部位血管细小，药物吸收差，很难进入血液循环；作为皮肤诊断与过敏试验，注射容量仅为0.1~0.2ml。第8页，共112页，2023年，2月20日，星期一4.其他部位注射（1）动脉注射（intraaterial，ia）为使治疗药物或诊断药物靶向至特殊组织器官，用于肿瘤治疗具有提高疗效、降低毒性的作用；危险性大，一般极少使用。（2）腹腔内注射以门静脉为主要吸收途径，可能受到肝首过效应的影响；多用于动物实验。（3）鞘内注射将药物直接注射到椎管内，可以避免血脑屏障和血脑脊液屏障，提高脑内的药物浓度，有利于脑部疾病的治疗。第9页，共112页，2023年，2月20日，星期一二、影响药物吸收的因素（一）生理因素（二）药物的理化性质（三）剂型因素第10页，共112页，2023年，2月20日，星期一（一）生理因素1.注射部位的血流状态血流丰富的部位吸收快、多，一般肌内注射吸收的速度和程度为：上臂三角肌>大腿外侧肌>臀大肌2.促进吸收的方法注射部位的按摩与热敷；运动；同时给予透明质酸酶，有利于药物在皮下组织扩散；3.减慢吸收的方法结扎或冷敷；药物与肾上腺素合用，后者可使局部末梢血管收缩。第11页，共112页，2023年，2月20日，星期一（二）药物的理化性质采用肌内注射或皮下注射等方式给药时，药物可通过组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴管：毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以扩散和滤过两种方式转运，通过速度快于其他生物膜；淋巴流量远远低于血流量，吸收相对较慢。究竟通过何种途径吸收，主要取决于药物的理化性质。第12页，共112页，2023年，2月20日，星期一（二）药物的理化性质1.分子量分子量小的药物既能进入毛细血管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，故药物几乎全部由血管转运；分子量很大的药物难于通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴途径吸收。第13页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.脂溶性脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散；水溶性药物中分子量小的可穿过毛细血管壁上的微孔快速扩散进入毛细血管。由于空隙仅为毛细血管总面积的1%，故水溶性药物吸收低于脂溶性药物。第14页，共112页，2023年，2月20日，星期一3.蛋白结合体液中的蛋白质等大分子可与药物发生可逆结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低；当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。第15页，共112页，2023年，2月20日，星期一4.溶解度难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收的限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收；非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀，药物复溶的溶解度是影响其吸收的主要因素。第16页，共112页，2023年，2月20日，星期一1.溶液型注射剂大部分注射剂是药物的水溶液，药物以分子或离子形式分散在水中，能与体液迅速混合并快速吸收；混合溶媒：一些难溶性药物采用乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒，注射后可能析出沉淀，导致药物吸收缓慢、不规则或不完全；为了使药物溶解或稳定，一些药物的注射剂pH常被调节而偏离生理条件，注射后可能析出沉淀；以油为溶媒的溶液型注射剂，在注射部位扩散慢而少，在肌肉内可形成贮库延缓吸收；第17页，共112页，2023年，2月20日，星期一（三）剂型因素1.溶液型注射剂2.混悬型注射剂3.乳剂型注射剂4.微粒型注射剂释放速率：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W型乳剂>W/O型乳剂>油混悬液第18页，共112页，2023年，2月20日，星期一渗透压：根据渗透压原理，溶剂从低浓度区向高浓度区转运，以抵消溶质不平衡造成的渗透压差。当注射液呈显著低渗时，被动扩散速率增加，当注射高渗注射液时，扩散速率降低；高分子附加剂调节吸收速率：①溶液粘度增加，延缓吸收；②与药物形成络合物或阻滞体内酶的作用，延缓吸收；③作为药物的载体，使药物定向分布到作用部位或淋巴系统，提高生物利用度、降低毒副作用、增强和延长药效。第19页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.混悬型注射剂吸收过程：溶出、扩散、吸收（溶出为限速过程）；影响溶出的因素：溶解度、粒子的表面积、药物的结晶状态与粒径大小，附加剂（助悬剂使粘度增加，吸收减慢；表面活性剂）药物微粒易被单核巨噬细胞吞噬，主要在肝脾中富集，如：喜树碱混悬剂治疗肝癌；油混悬剂一般用于肌内注射，药物吸收达数星期至数月。第20页，共112页，2023年，2月20日，星期一3.乳剂型注射剂O/W型乳剂（静脉乳）注射后可被视为异物被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物富集于单核吞噬细胞丰富的脏器，如肝、脾、肺、肾等，具有靶向作用；多通过淋巴系统转运，适用于淋巴转移的恶性肿瘤治疗和淋巴造影等；可作为长效制剂，吸收过程中药物需先从内相向外相转移，延缓了药物的释放。第21页，共112页，2023年，2月20日，星期一4.微粒型注射剂近年来研究的微粒型注射剂主要有微球、脂质体和纳米粒等，这些微粒皮下或肌内注射后，药物的释放速率主要由微粒系统的骨架材料控制，通常具有缓释、长效的作用。如：阿奇霉素脂质体静脉注射后能够提高肿瘤部位的药物摄取，降低主要毒性组织心脏的药物浓度，提高了抗肿瘤效果，降低了毒副作用。第22页，共112页，2023年，2月20日，星期一第二节皮肤给药经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems）包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾剂等；局部或全身治疗作用。第23页，共112页，2023年，2月20日，星期一：由活细胞组成，细胞膜具有脂质双分子层结构，细胞内主要是水性蛋白质溶液，可能成为脂溶性药物的渗透屏障。一、皮肤的结构表皮真皮皮下组织活性表皮角质层一般不成为药物的吸收屏障由疏松结缔组织构成，含有丰富的血管和神经，分布有皮肤附属器（毛囊、皮脂腺、汗腺）。第24页，共112页，2023年，2月20日，星期一角质层与体外环境直接接触，是药物渗透的主要屏障；角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。第25页，共112页，2023年，2月20日，星期一角质层皮肤表面活性表皮真皮血液循环1.表皮途径（主要途径）毛细血管吸收二、药物在皮肤内的转运通过细胞间隙扩散：在药物经皮渗透过程中起重要作用。在细胞间隙中纤维蛋白成分占70%以上，形成基本骨架；骨架中镶嵌着大量类脂质，形成多层脂质双分子层排列，构成药物渗透的阻力。通过细胞膜扩散第26页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.皮肤附属器途径皮肤附属器与整个皮肤表面积相比，仅占1%以下，故大多数情况下不成为主要吸收途径；但大分子、离子型药物难以通过富含类脂的角质层，可能经由该途径转运。该途径吸收的药物数量虽不多，但吸收速度相对较快，因此在吸收的开始阶段对于缩短药物的时滞具有一定作用。第27页，共112页，2023年，2月20日，星期一（一）生理因素（二）剂型因素（三）透皮吸收促进剂（四）离子导入技术（五）超声导入技术三、影响药物经皮渗透的因素第28页，共112页，2023年，2月20日，星期一

皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素（一）生理因素身体各部位皮肤渗透性大小：阴囊>耳后>腋窝区>头皮>手臂>腿部>胸部1.部位老人和男性的皮肤较儿童、妇女的渗透性低2.年龄、性别第29页，共112页，2023年，2月20日，星期一3.皮肤的水化概念：皮肤的含水量较正常状态增多的现象。皮肤被水饱和后，角质细胞软化、膨胀、致密程度降低，药物的通透性显著增加，对水溶性药物的促渗作用明显。方法：皮肤上覆盖塑料薄膜或具有封闭作用的软膏，水分和汗液在皮肤内蓄积。4.微生物降解第30页，共112页，2023年，2月20日，星期一利用该作用设计前体药物，将药物设计成脂溶性大的前药，渗透能力提高，扩散通过皮肤时被代谢成具有治疗作用的母体药物，继而被吸收。5.代谢酶代谢6.药物积蓄主要部位：角质层作用：亲脂性药物在角质层中形成高浓度，起到“贮库”作用，有利于皮肤疾病的治疗。第31页，共112页，2023年，2月20日，星期一7.皮肤病变渗透性增大：如溃疡、破损、烧伤、湿疹、炎症性皮炎；渗透性降低：如硬皮病、老年角化病等。8.皮肤温度随着皮肤温度的升高，药物的渗透速率也提高。第32页，共112页，2023年，2月20日，星期一（二）剂型因素1.药物的理化性质（1）分子量↑，透过↓，分子量大于600的药物不能自由通过角质层。（2）熔点↓，透过↑：制备低共熔混合物增加吸收。（3）分子形式：分子型较离子型药物易透过。（4）油/水分配系数：脂溶性大的药物较水溶性或亲水性药物易通过角质层屏障，但脂溶性太强难以透过亲水性的活性表皮和真皮层；所以用于经皮吸收的药物最好在水相及油相中均有较大溶解度。第33页，共112页，2023年，2月20日，星期一第34页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.给药系统性质（1）剂型：药物释放越容易，越有利于药物的经皮渗透；新剂型：脂质体、醇质体、微乳等，如利用脂质体作为载体，其性质与皮脂相近，容易透过角质层，能很好的包裹亲水性和亲脂性药物，使药物滞留于表皮的上部或角质层上部，不易进一步透过活性表皮进入血液循环，有利于局部疾病的治疗，降低全身性毒副作用。第35页，共112页，2023年，2月20日，星期一（2）处方：介质的选择：对药物亲和力不应过大，否则将使药物难以从制剂中转移到皮肤中，降低透皮速率；第36页，共112页，2023年，2月20日，星期一（3）给药系统pH：药物的解离程度由药物的pKa与介质pH决定，皮肤可耐受pH5~9的介质，根据药物的pKa值调节给药系统介质的pH，提高分子型比例，有利于提高渗透性。（4）皮肤表面药物浓度↑，渗透速率和量↑。（5）给药系统表面积↑，透皮吸收量↑。（6）皮肤用药时间↑，吸收率↑。第37页，共112页，2023年，2月20日，星期一（三）透皮吸收促进剂（transdermalenhancer）1.种类表面活性剂类二甲基亚砜及其类似物吡咯酮衍生物氮酮类醇类和脂肪酸类芳香精油其他：尿素、水杨酸、氨基酸、脂质体等概念：是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。第38页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.作用机制作用于脂质双分子层，干扰脂质有序排列，增加其流动性，有助于药物分子扩散；溶解类脂，影响药物在皮肤的分配；促进皮肤水化，提高透皮速率。第39页，共112页，2023年，2月20日，星期一（四）离子导入技术（iontophoresis）离子导入技术是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或黏膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。早期应用于一些局部疾病的治疗，近年来用于促进治疗全身性疾病的药物的透皮吸收，特别是多肽和蛋白质等大分子药物。应用于离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物，亦可改善不荷电药物的渗透。导入途径：皮肤附属器第40页，共112页，2023年，2月20日，星期一（五）超声导入技术（sonophoresis）超声导入法即超声波法，是用超声波促进药物经皮穿透（或吸收）的方法。超声促进药物吸收的机制：超声波可能改变皮肤角质层的结构；将皮肤附属器作为药物的传递透过通道。第41页，共112页，2023年，2月20日，星期一1.体外研究四、经皮吸收的研究方法材料：离体皮肤装置：单室扩散池、双室扩散池、流通扩散池第42页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.体内研究经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，得到血药浓度-时间曲线，与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线进行比较，求得经皮吸收的药物量。第43页，共112页，2023年，2月20日，星期一第三节口腔黏膜给药（oralmucosaladministration）优点：避开肝首过效应和胃肠道的降解作用，给药方便，起效迅速，无痛无刺激，患者耐受性好；剂型：局部作用：多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片剂等全身作用：舌下片、黏附片、贴膏等。第44页，共112页，2023年，2月20日，星期一一、口腔黏膜的结构与生理1.口腔黏膜的结构口腔黏膜总面积约为200cm2，表面覆盖着复层鳞状上皮，一部分分化形成角质层，构成口腔保护屏障，外来物质很难透过；另一部分为未角质化组织，渗透性能较强。口腔黏膜按结构可分为三种类型：咀嚼黏膜：硬腭和齿龈表面，高度角质化；内衬黏膜：除舌背部以外的口腔组织表面，未角质化；特性黏膜：舌背部，既有角质化上皮也有未角质化上皮，具有咀嚼黏膜和内衬黏膜的共同特性。第45页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.与吸收相关的部位颊粘膜（buccalmucosa）和舌下黏膜（sublingualmucosa）上皮均未角质化，最有利于药物全身吸收。其他可能作为口腔给药的黏膜为齿龈和硬腭黏膜，上皮均为角质化组织。3.吸收途径口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过作用。口腔血流量大，不会成为药物吸收的限速因素。第46页，共112页，2023年，2月20日，星期一二、影响口腔黏膜吸收的因素（一）生理因素（二）剂型因素第47页，共112页，2023年，2月20日，星期一（一）生理因素口腔黏膜吸收以被动扩散为主，口腔黏膜渗透性能介于皮肤和小肠黏膜之间，复层扁平细胞构成药物透过的主要屏障。口腔黏膜渗透性：舌下>颊>齿龈>腭。对药物的味觉要求较高：制剂应矫味。口腔中的酶：使一些化合物在口腔中代谢失活。口腔黏膜的物理损伤和炎症：使吸收增加。pH和渗透压：第48页，共112页，2023年，2月20日，星期一唾液冲洗作用（最重要因素）口腔中唾液腺分泌的唾液有湿润口腔、帮助食物消化、润滑食物以利咀嚼和吞咽以及保护口腔组织的作用；唾液冲洗作用常使口腔黏膜给药制剂保留时间缩短；唾液分泌量的时间差异和个体差异：对依赖于唾液释放的药物制剂影响很大；唾液pH为5.8~7.4，缓冲能力较差，药物制剂可能改变口腔局部环境的pH；唾液中酶活性较低，一般对药物释放无影响；唾液中的粘蛋白有利于黏膜贴附制剂的附着，也可能与药物发生特异性或非特异相结合，影响药物吸收。第49页，共112页，2023年，2月20日，星期一（二）剂型因素（1）舌下黏膜给药优点：舌下黏膜渗透性强，药物吸收迅速，给药方便，避免肝首过和胃肠道降解；缺点：易受唾液冲洗作用影响，保留时间短；剂型：为需迅速起效的脂溶性药物设计，如迅速崩解的片剂、胶囊剂、喷雾剂等，要求药物溶出速度快、剂量小、作用强。1.全身作用第50页，共112页，2023年，2月20日，星期一（2）颊粘膜给药优点：避免胃肠道降解，受唾液冲洗作用影响小，能够在颊粘膜上保持相当长的时间，有利于蛋白多肽类药物吸收，有利于控制制剂释放；缺点：颊粘膜渗透性低于舌下黏膜，故药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜给药；剂型：生物黏附贴片、生物黏附片。第51页，共112页，2023年，2月20日，星期一易受唾液冲洗作用影响，保留时间短；要求制剂或者能够在较短时间内即能释放达到局部治疗浓度，或者能够在作用部位保持较长时间。2.口腔局部作用第52页，共112页，2023年，2月20日，星期一脂溶性、解离度：大多数弱酸性和弱碱性药物的口腔黏膜吸收遵循pH-分配学说；分子量：亲水性药物的吸收速度取决于分子量大小，小于75~100的小分子药物能够迅速透过口腔黏膜，分子量大于2000的药物口腔黏膜渗透性能急剧下降；吸收促进剂：常用的有金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等，需注意吸收促进剂可能对生物膜产生不利影响和毒性作用；高分子材料：HPMC、卡波姆3.影响因素第53页，共112页，2023年，2月20日，星期一三、口腔黏膜给药的研究方法（一）体外法——离体口腔黏膜扩散实验实验材料：猪、狗、家兔、恒河猴、豚鼠、仓鼠、大鼠的口腔黏膜；实验装置：垂直或平行扩散池，流通扩散池。（二）在体法和体内法口腔灌流给药装置第54页，共112页，2023年，2月20日，星期一第四节鼻黏膜给药（intranasaladministration）局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏等；全身作用：甾体激素、抗高血压、镇痛、抗生素、抗病毒、蛋白多肽类药物的鼻腔给药。优点：鼻黏膜内血管丰富，渗透性高，有利于全身吸收；可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；鼻腔内给药方便易行。第55页，共112页，2023年，2月20日，星期一一、鼻腔的结构与生理鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右两部分。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲：第56页，共112页，2023年，2月20日，星期一鼻腔主要吸收部位是鼻中隔和鼻甲黏膜，表面覆盖着一层假复层纤毛柱状上皮细胞，鼻粘膜极薄，微纤毛结构使药物吸收有效面积大；鼻黏膜上皮细胞有许多大而多孔空的毛细血管和丰富的淋巴网，渗透性能高，吸收迅速；鼻黏膜表面的杯状细胞分泌的黏液以及黏液中的肽酶、蛋白酶影响药物的吸收；纤毛运动；第57页，共112页，2023年，2月20日，星期一位于鼻腔嗅区的嗅神经细胞穿过薄薄的颅底筛板进入颅内，药物嗅区转运可绕过血脑屏障进入脑内。第58页，共112页，2023年，2月20日，星期一二、鼻黏膜给药的吸收途径存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种途径；脂质途径为主要途径，脂溶性药物易吸收；鼻黏膜上水性孔道分布比较丰富，许多亲水性或离子型药物从鼻黏膜吸收比其他部位黏膜好。药物由鼻腔毛细血管直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应、胃肠液降解以及胃肠道中代谢等作用的影响。第59页，共112页，2023年，2月20日，星期一三、影响鼻黏膜吸收的因素（一）生理因素（二）药物的理化性质（三）剂型因素第60页，共112页，2023年，2月20日，星期一（一）生理因素1.鼻腔黏液含有酶类，与消化道相比，种类较少、活性较低；其中的肽酶和蛋白酶影响多肽蛋白质类药物的鼻腔吸收；正常pH为5.5~6.5，是蛋白水解酶的最适pH，若采用改变黏液pH的方法来抑制蛋白水解酶的活性，有可能增大细菌感染的机会；鼻腔黏液的粘度能够影响纤毛的正常功能，粘度过高或过低均不利于药物的吸收。第61页，共112页，2023年，2月20日，星期一鼻黏膜纤毛运动与清除外来异物的功能是维持鼻腔正常生理功能的基础；不溶性粒子即使进入鼻腔主要区域，也可能被纤毛系统导向鼻腔后部，进而进入胃部，不能经鼻腔黏膜吸收；以气流状态或溶液状态存在的药物，能迅速通过黏膜分泌物表面被鼻腔吸收进入体循环；可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物生物利用度；可能受药物和赋形剂（如防腐剂、吸收促进剂）的影响。2.纤毛运动第62页，共112页，2023年，2月20日，星期一影响鼻腔的血液循环和分泌机制；外界因素：温度、湿度等；病理状况：鼻腔息肉、鼻炎、感冒等能降低鼻腔吸收。3.外界影响和病理状态第63页，共112页，2023年，2月20日，星期一（二）药物的理化性质脂溶性大的药物鼻腔吸收迅速，并且渗透系数随着药物分配系数增大而增加，说明鼻黏膜吸收主要途径为经细胞脂质膜的被动扩散；分子型药物较离子型药物易通过鼻黏膜。1.脂溶性和解离度亲水性药物可通过鼻黏膜细胞间的水性孔道吸收；分子量<1000的药物较易通过人和大鼠鼻黏膜吸收，分子量>1000的药物吸收明显降低；应用吸收促进剂后即使分子量较大的药物也可获得很好的鼻黏膜吸收。2.分子量第64页，共112页，2023年，2月20日，星期一影响其在鼻腔中分布的位置；药物颗粒大小通常控制在2~20mm为宜，>50mm沉积在鼻腔，<2mm被气流带如入肺部；发挥局部作用如杀菌、抗病毒药物气雾剂，为了避免肺吸收，粒径应>10mm。3.不溶性药物的粒子大小鼻黏膜带负电，能与带正电的药物或载药系统通过电性吸附，增加药物的透过性。4.电荷第65页，共112页，2023年，2月20日，星期一优点：在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效较好，制备简便，成本低。缺点：剂量不够准确，药物在鼻腔分布不均匀，易流失。1.溶液剂（滴鼻剂）（三）剂型因素优点：给药方便，剂量准确，在鼻腔中的弥散度和分布面较广，药物吸收快，生物利用度高。2.气雾剂、喷雾剂和吸入剂优点：黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻黏膜接触时间，可改善药物的吸收。3.凝胶剂、生物黏附性微球第66页，共112页，2023年，2月20日，星期一多肽、蛋白质及核酸类药物口服存在的主要问题：化学降解：胃酸环境下活性降低或降解酶降解：胃肠道消化酶及肠系膜酶粘膜透过性差：细胞间紧密连接对水溶性大分子物质透过性限制首过效应导致生物利用度低4.多肽蛋白类药物鼻黏膜给药第67页，共112页，2023年，2月20日，星期一促进药物从鼻黏膜吸收的手段:（1）设计适宜的药物剂型:生物黏附制剂vs非黏附性制剂:黏附型高分子材料（淀粉、壳聚糖等）喷雾剂vs滴鼻剂（2）采用吸收促进剂:黏液层和上皮细胞层障碍表面活性剂；胆酸盐；螯合剂；脂肪酸；酶抑制剂第68页，共112页，2023年，2月20日，星期一三、鼻黏膜吸收的研究方法（一）体外法实验材料：一般采用家兔、绵羊、狗等较大型动物的离体鼻黏膜组织（二）在体法——鼻腔灌流实验模型动物：大鼠（三）体内法常在人或大鼠、家兔、狗、绵羊、猴等动物体内进行第69页，共112页，2023年，2月20日，星期一第五节肺部给药（pulmonaryadministration）发挥局部或全身作用。剂型主要为气溶胶：包括气雾剂、喷雾剂和粉末吸入剂。第70页，共112页，2023年，2月20日，星期一一、呼吸器官的结构与生理呼吸器官由鼻、咽、喉、气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊组成。从气管至肺泡，气道逐级分支，气道的直径和长度变小，但气道的数量却呈几何倍数增加，使肺部血管与空气交换的表面积大大增加。1.呼吸器官组成第71页，共112页，2023年，2月20日，星期一人体肺泡数目3~4亿个，总面积与小肠的有效吸收表面很接近。肺泡壁由单层扁平上皮细胞组成，并与毛细管紧密相连。肺泡是血液与气体进行交换的部位，也是药物吸收的主要部位。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药吸收迅速，且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。2.肺泡第72页，共112页，2023年，2月20日，星期一组成复杂，含有糖蛋白、蛋白质和磷脂等成分，起到保护呼吸道及润湿吸入空气的作用。3.呼吸道黏液纤毛节律性运动推动黏液层沿着呼吸道向咽喉部移动，以清除异物，使吸入的空气保持清洁；大支气管处的纤毛细胞数量多，运动快；细支气管的纤毛减少，运动减慢。4.纤毛运动第73页，共112页，2023年，2月20日，星期一二、肺部给药的吸收途径药物的肺部吸收主要通过肺部上皮细胞膜，多数药物的吸收过程属于被动扩散，其吸收与药物的脂溶性相关；上皮细胞上的膜孔是药物吸收的另一途径，主要是水溶性小分子药物的吸收通道，其吸收与分子量相关。第74页，共112页，2023年，2月20日，星期一（一）药物粒子在气道中的沉积（二）生理因素（三）药物的理化性质（四）制剂因素三、影响肺部药物吸收的因素第75页，共112页，2023年，2月20日，星期一（一）药物粒子在气道中的沉积（deposition）肺部给药的药物首先要在肺部沉积，然后溶出发挥局部治疗作用或吸收进入体循环。药物粒子在气道内沉积过程的机理：惯性碰撞：动量较大的粒子随气体吸入，在气道分叉处突然改变方向，受涡流的影响，产生离心力，当离心力足够大时，即与气道壁发生惯性碰撞；沉降：质量较大的粒子在气道内停留时间足够长时，受重力的作用沉积于气道内；扩散：粒子粒径较小，沉积也可能仅仅是布朗运动的结果，即通过单纯的扩散运动与气道相接触。第76页，共112页，2023年，2月20日，星期一影响粒子沉积效率的因素：呼吸道生理结构：局部几何形状气溶胶的特性（粒子特性）：粒子大小：最适宜粒径应该在0.5~7.5mm之间。大于等于7.5mm的粒子主要在口咽部沉积，而多数小于0.5mm的粒子能再次被吸入（沉积后又随气流吸入）。粒子形态和密度第77页，共112页，2023年，2月20日，星期一肺通气参数（气流特征）：一般在气道上部，大粒子的沉积主要归因于惯性碰撞（由于流速最大），但在外周气道（终末支气管）中重力沉降是主要机制（由于流速最小）；增加吸入气体流速，可显著增加通过惯性碰撞在肺上部的沉积；增加吸气后暂停时间（憋气时间）可显著增加肺下部的沉积；粒径小于1mm的粒子主要以扩散方式沉积。第78页，共112页，2023年，2月20日，星期一（二）生理因素气管壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物在几小时内被排出，呼吸道越往下，纤毛运动越弱。病理状况下，纤毛运动减弱，粒子停留时间延长。1.纤毛运动随支气管分支增加和气道方向改变，药物粒子向肺深部运动中易被截留；支气管病变患者，腔道较正常人窄，为提高疗效，用药前应先用支气管扩张药。2.呼吸道直径第79页，共112页，2023年，2月20日，星期一气雾剂阀门掀压与呼吸的协调性：阀门掀压应与吸气同步，如不同步，药物大部分停留在咽喉部；使用时呼吸类型：药物粒子进入呼吸系统的量与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比。短而快的吸气使药物粒子停留在呼吸道的气管部位，而细而长的吸气可使药物到达肺深部。在两次呼吸之间短暂屏气能够推迟药物粒子沉积的时间：为了达到最大的肺部给药效果，推荐在吸入药物后屏气5~10s。3.患者使用气雾剂的方法第80页，共112页，2023年，2月20日，星期一难溶性药物吸收的限速过程；有些带正电荷的药物分子可与黏液中荷负电的唾液酸残基发生相互作用，影响药物的吸收。4.黏液层5.巨噬细胞和代谢酶第81页，共112页，2023年，2月20日，星期一（三）药物的理化性质脂溶性药物较水溶性药物吸收快。1.脂溶性2.分子量3.溶解性和吸湿性小分子吸收较大分子吸收快。吸入的药物最好能溶解于呼吸道分泌液中，否则成为异物引起呼吸道刺激；吸湿性强的药物在呼吸道运行时由于环境的湿度，使其微粒聚集增大，妨碍药物进入深部。第82页，共112页，2023年，2月20日，星期一（四）制剂因素目前，肺部给药的剂型主要有三种：气雾剂、喷雾剂和粉末吸入剂，制剂的处方组成、吸入装置的构造影响药物雾滴或粒子的大小和性质、粒子的喷出速度等，进而影响药物的吸收；将药物制成脂质体或微球吸入给药，能够增加药物在肺部的滞留时间或延缓药物的释放，可望提高药物的生物利用度。第83页，共112页，2023年，2月20日，星期一由于肺泡壁很薄，细胞间存在较大的细孔，大分子药物可通过这些孔隙被吸收，也可先被肺泡中的巨噬细胞吞噬进入淋巴系统，在进入血液循环。肺部有可能成为一些水溶性大分子药物较好的给药部位，多肽蛋白类药物肺部给药已成为近年来国内外药学工作者研究的热点。第84页，共112页，2023年，2月20日，星期一第六节直肠与阴道给药一、直肠给药剂型：灌肠剂、栓剂；起局部或全身作用。栓剂用于全身给药的优势：可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏；对胃有刺激的药物可采用直肠给药；口服给药困难或不能口服给药的患者可以选择直肠给药；作用时间比一般片剂长；可作为蛋白多肽类药物的给药方式。第85页，共112页，2023年，2月20日，星期一直肠黏膜由上皮、黏膜固有层、黏膜肌层三部分构成；直肠的血流供应较充分，但与小肠黏膜相比，无绒毛、褶皱也少，液体容量低（约2~3ml），吸收面积较小（200~400cm2），药物吸收比较缓慢，故直肠不是药物吸收的主要部位。（一）直肠黏膜的生理特征第86页，共112页，2023年，2月20日，星期一两个途径：直肠上静脉→门静脉→肝脏→代谢后进入血液循环；直肠中、下静脉和肛管静脉→下腔静脉→绕过肝脏进入血液循环。药物的直肠吸收与给药部位有关，栓剂引入直肠的深度愈小，其中的药物不经肝脏的量愈多。（二）直肠给药的吸收途径第87页，共112页，2023年，2月20日，星期一（1）直肠黏膜为类脂膜，药物主要通过类脂质途径透过，直肠黏膜上的水性微孔分布数量较少，分子量>300的极性分子难以透过；（2）黏膜pH：起重要作用，直肠液pH约为7.3，容量小，无缓冲能力，pH由溶解的药物决定。由于分子型药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过，因此如果改变直肠粘膜的pH使未解离药物占的比例大，药物的吸收就有可能增加。（三）影响直肠黏膜吸收的因素1.生理因素第88页，共112页，2023年，2月20日，星期一（3）直肠表面环境：直肠壁上覆盖着一层连续不断的黏液层，其中含有的蛋白水解酶和免疫球蛋白可能会形成药物扩散的机械屏障并促使药物酶解。（4）直肠内容物：直肠中粪便的存在可能影响药物的扩散、妨碍药物与直肠粘膜接触，一般空直肠比充有粪便的直肠吸收多。所以如期望得到理想的效果，可在应用栓剂以前先灌肠排便。第89页，共112页，2023年，2月20日，星期一（5）直肠缺乏有规律的蠕动，体液容量仅为3ml，对于水溶性较差的药物的溶解和释放不利。（6）其他情况，如腹泻、肠梗塞以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度。第90页，共112页，2023年，2月20日，星期一2.药物的理化性质（1）脂溶性与解离度：药物的吸收符合一级动力学过程，遵循pH-分配学说；脂溶性好、非解离型药物吸收迅速，非脂溶性、解离型的药物不易吸收。（2）溶解度：对难溶性药物可采用溶解度大的盐类或衍生物制备栓剂以利吸收。（3）粒度：混悬在基质中的药物颗粒，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。第91页，共112页，2023年，2月20日，星期一3.剂型因素（1）在直肠给药的剂型中，溶液型灌肠剂比栓剂吸收迅速且完全。（2）栓剂基质：栓剂中药物吸收的限速过程是基质中药物释放到体液的速度，而不是药物在体液中溶解的速度；药物从基质中释放得快，可产生较快而强烈的作用：水溶性药物混悬在油脂性基质中，或脂溶性药物分散在水溶性基质中，由于药物与基质亲和力弱，有利于药物释放，能够降低药物在基质中的残留。药物从基质中释放得慢，作用缓慢而持久：采用生物黏附性给药系统，增加滞留时间，提高生物利用度。第92页，共112页，2023年，2月20日，星期一（3）吸收促进剂：对于直肠吸收差的药物（如抗生素、多肽、蛋白质），制成栓剂可适当加入吸收促进剂；种类：①非离子型表面活性剂；②脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯；③羧酸盐；④胆酸盐；⑤氨基酸类；⑥环糊精及其衍生物。第93页，共112页，2023年，2月20日，星期一二、阴道给药主要起局部作用；剂型：阴道栓剂、膜剂、凝胶剂、泡腾片剂、气雾剂等。第94页，共112页，2023年，2月20日，星期一阴道黏膜由上皮和固有层组成，阴道上皮分成上层、中层和基底层；在雌激素、孕激素等女性激素的调控下，人的阴道黏膜会产生周期性变化；阴道黏膜表面黏液层中含有各种抗菌物质；阴道上皮代谢酶活性较低。（一）阴道的解剖与生理第95页，共112页，2023年，2月20日，星期一阴道血管分布丰富，血流经会阴静脉丛流向会阴静脉，最终进入腔静脉，可绕过肝脏的首过作用。（二）阴道给药的吸收途径第96页，共112页，2023年，2月20日，星期一阴道上皮具有多层细胞，形成吸收屏障，药物吸收速度慢，时滞较长；（多为局部作用）脂溶性药物主要经细胞内通道，被动扩散通过细胞膜，水溶性药物通过细胞间膜孔通道吸收；因此阴道黏膜上皮受月经周期影响发生周期性变化对药物（特别是亲水性药物）吸收影响很大。阴道存在多种微生物，可能影响阴道释药剂型的稳定性。（三）影响阴道黏膜吸收的因素1.生理因素第97页，共112页，2023年，2月20日，星期一（1）铺展性：阴道给药制剂多为局部作用，要求制剂能完全铺展在阴道黏膜表面，以利于发挥药效，制剂的铺展性取决于辅料的亲水性和粘度；（2）溶解有药物的水性凝胶剂吸收比固体状片剂快得多。2.剂型因素第98页，共112页，2023年，2月20日，星期一（3）制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量和接触时间。普通片剂、凝胶和气雾剂受阴道自身清除功能的作用，很快就被排出体外；具有生物黏附作用的新型凝胶给药系统能够延长药物在吸收表面的滞留时间；对期望能发挥长效作用的制剂，宜采用高度饱和的处方，才能确保在整个用药期间吸收表面有足够的药量，但应注意局部刺激性或副作用。第99页，共112页，2023年，2月20日，星期一某些可发挥全身作用的药物（主要为剂量小、作用强的激素类药物）能有效地通过阴道黏膜吸收，并可避免口服给药的肝首过效应和胃肠道毒副作用。避孕药阴道给药一些大分子药物的阴道给药第100页，共112页，2023年，2月20日，星期一第七节眼部给药（ophthalmicadministration）主要发挥局部治疗作用，如缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染。常用剂型：各种灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、软膏、眼用膜剂等。生物利用度低进入体循环第101页，共112页，2023年，2月20日，星期一一、眼的结构与生理巩膜