氨基酸氨基酸制剂与营养支持

氨基酸氨基酸制剂与营养支持第1页/共245页氨基酸、氨基酸制剂与营养支持第2页/共245页Ⅰ.氨基酸的基础知识第3页/共245页氨基酸---蛋白质基本结构单位氨基酸（300多种）脂肪族：芳香族：苯丙氨酸酪氨酸杂环族：色氨酸组氨酸脯氨酸蛋白质氨基酸（20种）非蛋白质氨基酸（280种）第4页/共245页

必需氨基酸（EAA）

赖、苏、色、苯丙缬、蛋、亮、异亮

半必需氨基酸(条件必需氨基酸)

脯氨酸组氨酸（婴幼儿必需氨基酸）谷氨酰胺精氨酸牛磺酸

非必需氨基酸（NEAA）

其它10种氨基酸氨基酸第5页/共245页Ⅱ.氨基酸制剂的发展第6页/共245页

1939年酪蛋白、白蛋白作为氮源输入静脉小牛血清、纤维蛋白等

1940年Shohl等结晶氨基酸（D-，L-氨基酸）的应用1945年Madden设计出由11种氨基酸组成的Vuj配方1973年FAO/WHO推荐人乳全蛋模式氨基酸在营养支持中应用的发展第7页/共245页氨基酸液模式Rose模式：EAA+半必需AA+甘氨酸

Aminofusine（13种AA），甘氨酸含量过高全蛋模式：FreamineⅡ(15种AA)，甘氨酸含量过高

Vamine(18种AA)含有胱氨酸人乳模式:Proteamine(18种AA)，含有胱氨酸,甘氨酸量过高土豆--全蛋模式:Aminoplasman(19种AA)增加了精氨酸和组氨酸,甘氨酸含量过高FAO/WHO人乳全蛋模式第8页/共245页氨基酸制剂的发展：第一代产品-----水解蛋白作为氮源状

缺点：

氨基酸利用率低，氨基酸组配不理想

水解释放出不溶于水的胱氨酸、酪氨酸

合成蛋白质需要经肝脏分解，加重肝脏代谢负担

血液中高浓度二肽、三肽，导致发热过敏等并发症

大量的氯离子造成高氯血症和肝损伤第9页/共245页第二代产品----不平衡氨基酸缺点：

采用盐酸制剂，氯离子含量多,高氯性酸中毒氨基酸不平衡，过分强调EAA，忽视了NEAA

第10页/共245页第三代产品----平衡氨基酸缺点

胱氨酸含量低

甘氨酸含量过高，与胆汁结合形成甘氨胆汁

肝毒性

不含谷氨酰胺，牛磺酸含量极低第11页/共245页平衡氨基酸的概念概念：

以营养为目的的氨基酸制剂应含有血液中的各种氨基酸，且相互比例亦应适当。要求：

氨基酸的总氮量必须充分满足机体的需要

混合液中必须含有8种必需氨基酸和二种半必需氨基酸

各种氨基酸之间的量符合国际公认的模型必需氨基酸40%~50%,非必需氨基酸50%~60%第12页/共245页氨基酸比例对代谢的影响第13页/共245页EAA和NEAA比例的研究

EAA：NEAA38:6250:5062:38氮量g/kg18.822.930.0

生长期猪第14页/共245页结果:

EAA:NEAA由38:62增加至50:50时,低氮量(18.8和22.9g/kg)能增加机体氮潴留

EAA:NEAA>50:50,不论氮量多少,均不能加氮潴留

EAA:NEAA62:38,氮量为22.9g/kg,氮利用率低,此时丙氨酸、甘氨酸和谷氨酸的利用率几乎100%

EAA：NEAA以50：50最隹，提高到70：30不提高氮利用第15页/共245页现有氨基酸制剂应改进之处太多太少缺乏甘氨酸缬氨酸谷氨酰胺苯丙氨酸丝氨酸酪氨酸亮氨酸赖氨酸（半）胱氨酸苏氨酸组氨酸牛磺酸第16页/共245页第四代产品（营养型治疗型）

婴幼儿用氨基酸

肝病用氨基酸

肾病用氨基酸

严重创伤、感染用氨基酸

其他如癌症病人用氨基酸第17页/共245页婴幼儿用氨基酸制剂特点：代谢特点：营养积蓄少，机体代谢旺盛精氨酸是EAA未成熟儿甲硫--胱氨酸转氨酶含量低，胱氨酸是EAA氨基酸制剂特点：氨基酸量大

EAA含量高（>40%）氨基酸品种齐全（其中必需含有组氨酸、精氨酸、酪胺酸和胱氨酸）第18页/共245页肝病用氨基酸制剂特点：代谢特点：芳香族氨基酸和含硫氨基酸浓度明显升高BCAA浓度普遍下降氨基酸制剂特点：

BCAA含量高（>40%），避免含硫氨基酸不能仅含BCAA三种氨基酸比例要适当，三者之间有拮抗第19页/共245页肾病用氨基酸制剂特点：蛋白质需要较正常人高组氨酸是尿毒症病人的EAA精氨酸能降低血氨丝氨酸是必需氨基酸第20页/共245页Ⅲ.部分条件必需氨基酸在营养支持中的应用第21页/共245页精氨酸在营养支持中的应用第22页/共245页精氨酸是半必需氨基酸：

1886年分离出结晶的精氨酸

1895年动物中证实含有精氨酸

1930年证实大鼠能够合成精氨酸（非必需氨基酸）不含精氨酸的饮食维持大鼠正常体重

体重增加缓慢

脂肪肝糖耐受改变蛋白代谢异常第23页/共245页精氨酸循环：第24页/共245页精氨酸与尿素循环：第25页/共245页正常人精氨酸代谢动力学自瓜氨酸途经合成精氨基酸酸为8-18%食物中不含精氨酸，自瓜氨酸合成精氨酸量仍较大烧伤时内源性精氨酸合成无变化或降低（4%）第26页/共245页精氨酸的生理作用：

蛋白质合成尿素循环代谢高能量物质的形成肌酐和磷酸肌酐的形成多胺的合成

NO的产生第27页/共245页精氨酸与免疫功能精氨酸酶途径：

精氨酸尿素+鸟氨酸多胺NO途径：精氨酸NO+瓜氨酸第28页/共245页NO的作用抑制T淋巴细胞增生，抑制抗体应答反应，抑制肥大细胞反应性促进NK细胞活性，激活外周血单核细胞调节T细胞和巨噬细胞分泌细胞因子介导巨噬细胞凋亡第29页/共245页精氨酸促进伤口愈合增加伤口中羟脯氨酸的含量剌激胰岛素和生长激素的分泌提高IGF-1的浓度精氨酸提高机体免疫力

胸腺重量胸腺细胞数量胸腺细胞对PHA和ConA的刺激反应第30页/共245页营养免疫免疫营养(Immunonutrition)是指在原有标准营养配方的基础上增加某些营养物，以促进机体的免疫功能第31页/共245页LevelsofevidenceSystematicreviewlessbias/stronginferencesRCTCohortstudiesCasecontrolCaseseriesmorebias/weakerinferences第32页/共245页LevelsofevidenceandgradeofrecommendationsLevelofevidence(Gradeofrecommendation)LevelⅠ:Randomizedtrialorsystematicreviewwithlowriskorerror(GradeA)LevelⅡ：Randomizedtrialorsystematicreviewwithhighriskorerror(GradeB)LevelⅢ:Nonrandomizedtrialorrandomizedtrialofpatientsotherthatpopulationofinterestorrandomizedtrialofmeasuringsurrogateoutcomes(GradeC)LevelⅣ:Nonrandomizedtrialorrandomizedtrialofpatientsotherthatpopulationofinterestoranimalsstudiesorbiologicalrationale(Norecommendation)第33页/共245页PossibleoutcomeofclinicaltrialsClinicallyimportantSurrogateNoClinicallyimportantMortalityQualityoflifeMorbidity

diseasecomplicationslengthofstayNitrogenbalanceGutstructure/functionImmunefunctionPhysiologyLabanimalsHypothesisgenerating第34页/共245页MakinginferencesfromrandomizedtrialsWeakerInferencesStrongerInferencesRandomization√ConcealednotconcealedrandomizationNoblinding√BlindingGroupsnotcomparable√ComparableatbaselineatbaselineCo-interventions√Rx’dequallyIncompletefollowing-up√Completefollowing-upRandomizedpatients√Intention-to-treateliminatedfromanalysisanalysis第35页/共245页1990-1998发表的含有精氨酸的免疫营养支持的临床资料(RCT)手术病人：6RCTs

Daly(1992):手术病人

Daly(1992):上消化道肿瘤手术病人

Gianotti(1997):恶性肿瘤手术病人

Heslin(1997):上消化道肿瘤手术病人

Senkal(1997):外科手术病人

Braga(1998):腹部大手术病人危重病人：2RCTs

Bower(1995);Wendez(1997)创伤病人：2RCTs

More(1994);Kudsk(1996)烧伤病人：2RCTs

Gottschich(1990);Saffle(1997)第36页/共245页手术病人免疫营养支持手术病人：6RCTsDaly(2RCTs):减少术后感染并发症

Gianotti(1997)和Braga(1998):降低术后感染严重度和术后住院时间，不能降低术后感染发生率

Heslin(1997):术后能量摄入增加(60%vs30%)

不能降低感染和非感染并发症

Senkal(1997):减少感染并发症，

(多中心资料)主要是早期感染并发症对术后晚期感染并发症无效第37页/共245页手术病人应用Arg实验设计:PDRCT(multicentertrial)研究对象：上消化道恶性肿瘤术后病人(n=164)实验干预：实验组：IMPACT

对照组：Isocaloric,iso-NdietEnteralfeedingwasinitiated12to24hrsaftersurgery结果：

术后早期肠内免疫营养耐受良好并发症晚期并发症（>5d）费用（DM）

实验组：

17583,563

对照组：

2413122,430

(Senkaletal.CritCareMed1997;25:1489)第38页/共245页创伤、烧伤和危重病人免疫营养支持创伤病人：2RCTs

More(1994)：

Kudsk(1996)：减少感染并发症烧伤病人：2RCTs

Gottschich(1990)：

Saffle(1997)：无效危重病人：2RCTs

Bower(1995)：缩短住院进已有感染病人的住院时间，减少获得性感染

Wendez(1997):无效第39页/共245页创伤病人应用Arg实验设计:RCT研究对象：严重创伤病人(ISS>20，n=32)实验干预：实验组：Impact对照组：Isocaloricandiso-NTEN28d结果：

1.SIRS和MOF的发生率明显降低

2.CRP和纤维连接蛋白明显降低

3.单核细胞HLA-DR表达增加

4.CD4/CD8比值，IL-2R表达感染率和并发症，住院时间无差异

(Weimannetal.Nutrition1998;14:165)第40页/共245页危重病人应用Arg(1)实验设计:RCT(multicentertrial)研究对象：创伤病人(ISS>13，n=32)实验干预：实验组：Arg+omega-3脂肪酸,EN>5d

对照组：Isocaloric,iso-Ndiet结果：1.单核细胞(d1)；TNF,PGE2,前凝血酶活性(d6)恢复正常2.ARDS(45%vs.19%)，呼吸机使用(16.4vs.9.7days)，住院时间(32.9vs.22days)实验组稍长3.死亡率相同(4.5vs.5%).结论:Theexactroleandtimingfordietswithimmune-enhancingeffectshasyettobedefined.

(Mendezetal.JTrauma1997;42:933)第41页/共245页危重病人应用免疫营养(2)实验设计:RCT(multicenter)研究对象：ICU病人(APACHEⅡ>10，n=181)实验干预：实验组：Impact

对照组：StandardEN结果：实验组对照组p值Mortalityrate32.2%19.1%.05Bacteremia21.8%7.9%.01>1nosocomialinfection19.5%5.6%.01Lengthofstaydays16.6±12.918.2±12.6.41Ventilatordays12.2±10.312.4±10.4.90(Marcoetal.AtchSurg2002;137:174)第42页/共245页危重病人应用免疫营养支持的Meta-analysis(一)入选条件危重病人应用免疫营养与标准营养支持的对比研究免疫营养含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和脂肪酸等实验结果可靠时间：1990-1998第43页/共245页结果：死亡率无明显差异感染危险性降低40%住院时间缩短3天呼吸机使用时间缩短2.5-3天第44页/共245页TIME：1990-2000DATASYNTHESIS:22RCTswithatotalof2419patientscomparedtheuseofimmunonutritionwithstandardenteralnutritioninsurgicalandcriticallyillpatientsRESULTS:1.Mortality:immunonutritionwasassociatedwithapooledriskratio(RR)of1.10(95%CI,0.93-1.31).2.Immunonutritionwasassociatedwithlowerinfectiouscomplications(RR,0.66;95%CI,0.54-0.80)(HeylandDK,etal.31:JAMA2001;286:944)危重病人应用免疫营养支持的Meta-analysis(二)第45页/共245页危重病人应用免疫营养支持的Meta-analysis(二)精氨酸含量高的免疫营养肠内营养减少感染并发症外科手术病人降低感染并发症较危重病人更为明显危重病人研究中：与低质量研究比较，高质量研究中增加死亡率，降低感染并发症结论：Immunonutritionmaydecreaseinfectiouscomplicationratesbutitisnotassociatedwithanoverallmortalityadvantage.However,thetreatmenteffectvariesdependingontheintervention,thepatientpopulation,andthemethodologicalqualityofthestudy第46页/共245页围手术期应用免疫营养(3)实验设计:RCT研究对象：营养不良的胃肠道大手术病人(体重丢失>10%，n=196)实验干预：Controlgroup：术后standardENPreoperativegroup：术前Impact,1L/d7d,术后standardENPerioperativegroup:术前、后Impact,1L/d7dImpact:Arginine:12.5;-6fattyacids8.3;-3fattyacids10.5g/L(Marcoetal.ArchSurg2002;137:174)第47页/共245页并发症

ControlPreoperativePerioperativegroupgroupgroup主要并发症1296感染并发症1285非感染并发症11106总并发症21149住院时间(d)15.3(4.1)13.2(3.5)12.0(3.8)第48页/共245页AIDS病人应用Arg(1)实验设计:RCT研究对象：AIDS病人(ISS>20，n=64)实验干预：实验组：Arg(7.4g)+omega-3脂肪酸(1.7g)对照组：Nooralnutritionsupportmentsix-month

结果：

氮和能量摄入，体重、脂肪体，CD4，CD8，病毒血症二组无差异结论：免疫营养制剂不能改善AIDS病人免疫功能

(Pichardetal.AIDS1998;12:53)第49页/共245页AIDS病人应用Arg(2)实验设计:RCT(multicenters)研究对象：无症状HIV感染病人(CD4=275~550/mm3n=90)实验干预：StandardENgroup：AdveraImmune-enrichedENgroup：EnsureControlgroup:EnsureAdvera(/8oz)Arg507966GLN27563039Omega-3fattyacid156467结论：营养状况和免疫指标二组之间无差异

(Keithleyetal.JPENg2002;26:6)第50页/共245页半胱氨酸第51页/共245页半胱氨酸的理化特点：中性或偏碱性，半胱氨酸加热时很快氧化储存时半胱氨酸形成二聚体，溶解度差，形成沉淀酸性条件下半胱氨酸硫氢基团形成硫化氢第52页/共245页半胱氨酸健康人，蛋氨酸半胱氨酸胎儿、早产儿和足月儿肝脏中半胱氨酸含量甚微肝脏病人，肝脏硫化作用下降，需补充外源性半胱氨酸静脉给予蛋氨酸，不含半胱氨酸，循环中半胱氨酸肠外营养中不仅应含有蛋氨酸，还应含有半胱氨酸、胱氨酸

肝脏硫化酶第53页/共245页半胱氨酸代谢第54页/共245页半胱氨酸合成与分解代谢合成代谢正常情况下蛋氨酸经肝脏硫化酶形成半胱氨酸为5~14%烧伤时增加至40%感染时自蛋氨酸合成半胱氨酸是正常时的2.7倍分解代谢半胱氨酸氧化成丙酮酸和硫酸盐半胱氨酸氧化占其代谢的11~16%注射TNF和感染时半胱氨酸分解合成其它重要物质牛磺酸和谷胱苷肽第55页/共245页创伤对半胱氨酸和GSH代谢的影响ControlsPolytraumapatientsDay3day7day9-12GSH(umol/L)886±170513±155442±103349±145GSSG(umol/L)21±535±1131±829±9(Mansooretal.ClinNutr2001;20:53)第56页/共245页半胱氨酸在创伤病人中的应用设计

RCT

病人多发伤病人干预研究组(n=6):补充半胱氨酸对照组(n=6):补充丙氨酸

TPN9~12d

(Breuilleetal.ClinNutr.2001;20:43)第57页/共245页结果健康者对照组研究组Cumulativesulphurbalance(g/kg)-136±16259±126Rateofcysteinereleasefromprotein0.44±0.070.71±0.110.55±0.10Cysteineutilization0.27±0.040.49±0.100.80±0.08Cysteineproduction0.22±0.050.37±0.080.18±0.10第58页/共245页牛磺酸在营养支持中的应用第59页/共245页牛磺酸是一种重要的氨基酸：

1827年Tiedmann首次在牛胆汁中发现牛胆酸牛磺酸是半胱氨酸和蛋氨酸代谢的终末产物，无生理作用1975年发现牛磺酸是猫的必需氨基酸，牛磺酸缺乏导致视网膜变性，甚至致肓牛磺酸缺乏儿童生长迟缓视力、听力

CNS异常胎儿牛磺酸含量特别高，最后4周更为明显哺乳动物合成牛磺酸能力有限，主要由外源性提供第60页/共245页牛磺酸的合成半胱氨酸半胱亚磺酸胱氨酸牛磺酸亚牛磺酸亚牛磺酸是细胞摄入牛磺酸的竟争性抑制剂胱氨酸对牛磺酸转运无作用牛磺酸主要在肝脏和脑组织上中合成，其它组织（如心脏、角膜和消化道）含量均较高第61页/共245页牛磺酸的排泄：◆主要是肾脏排泄肾脏排泄多寡反映了饮食中牛磺酸的含量低蛋白质血症、半胱亚磺酸减少

肾脏排泄◆胆汁排泄为次要途径创伤、感染、癌症病人牛磺酸

第62页/共245页牛磺酸的生理作用：胆盐形成

抗氧化作用糖分解和糖异生细胞膜稳定作用维持钙内稳态的平衡调节生长神经系统的发肓代谢作用非代谢作用第63页/共245页牛磺酸与粒细胞功能：粒细胞中牛磺酸占游离氨基酸的76%长期缺乏牛磺酸的TPN血浆、淋巴细胞血小板、红细胞牛磺酸含量粒细胞牛磺酸无变化粒细胞功能（MPO）第64页/共245页牛磺酸对粒细胞作用的机理:分解氨基酸，脱羧基作用炎症时对宿主组织损伤免疫调节作用（IgG，C3b）上调细胞外TNF-αH2O2-MPO-CI-第65页/共245页牛磺酸与淋巴细胞功能:

淋巴细胞中牛磺酸占游离氨基酸>50%

维持淋巴细胞膜稳定性上调LAK细胞活性牛磺酸与吞噬细胞功能:

促进NO、TNF-α的形成，分泌至细胞外组织发挥作用

第66页/共245页牛磺酸在未成熟儿TPN中的应用设计：RCT病人：未成熟儿(<34周)20例干预：实验组：TPN+牛磺酸(10.8mg/kg/d)

对照组：TPNTPN10d结果：未成熟儿短期TPN，缺少牛磺酸不会导致肝损伤(Cookeetal.JPediatrGastroenterolNutr1984;3:234)第67页/共245页牛磺酸在创伤病人中的应用及与剂量的关系设计：非RCT病人：创伤病人干预：group1,2,3,4，TAU剂量5,10.8,50，0mg/kgidealbodywt)结果：

1、创伤病人血浆TAU浓度明显降低，尿中TAU排泄明显增加

2、营养支持7d后，血浆TAU明显增加，但仍达不到正常水平

3、大剂量TAU，血浆TAU不浓度仍不能恢复正常(PaauwJD,etal.AmJClinNutr1994;60:203-6)第68页/共245页长期TPNTAU变化(KoppleJD,etal.AmJClinNutr1990；52:846)34例长期TPN病人(>24m)10例TAU：024例TAU10mg/kg/d血浆、血小板TAU恢复正常红细胞、粒细胞淋巴细胞维持正常尿TAU/肌酐是正常5倍低于治疗组第69页/共245页恶性肿瘤病人给入仅有蛋氨酸(24mg/Kg·d)而不含有半胱氨酸和牛磺酸的TPN支持14天营养不良的恶性肿瘤病人血浆牛磺酸的浓度仅为正常人的50%TPN支持7天后蛋氨酸浓度明显增加

TPN支持14天后牛磺酸、蛋氨酸，但较正常人低26%(GrayGE,etal.Nutrition1994;10:11)第70页/共245页尿液中含硫氨基酸的排泄第71页/共245页牛磺酸在肿瘤病人营养支持中的应用设计

RCT病人

16例消化道恶性肿瘤病人干预研究组(n=8):TPN+牛磺酸8.6mg/Kg·d

对照组(n=8):TPN无牛磺酸

TEN10d第72页/共245页血浆氨基酸浓度(mmol/L)第73页/共245页谷氨酰胺在营养支持中的应用第74页/共245页每年发表的有关谷氨酰胺的文章

（检索词:glutamine&nutrition）第75页/共245页GLN的发展1883,Schulze自甜菜汁中分离出GLN1932，Damodaran麦麸中GLN含量丰富1935,Krebs自氨和谷氨酸中合成GLN(1980Krebsversatile)1956，Eagle细胞分化所必需1980，Windmueller肠粘膜细胞能源1954，Stein将GLN与天冬酰胺区别1974,Windmueller证实GLN在肠道的中重要性1984,Mulhbacher测定体液和组织中GLN浓度第76页/共245页Gln体内分布:

Gln使体内含量最丰富的游离氨基酸之一

细胞中Gln浓度是血浆的30倍,占细胞游离氨基酸的

70%-80%

血浆中Gln（600-900μm/L）占游离血浆氨基酸的20%

第77页/共245页Gln体内代谢

谷氨酸

+

谷氨酰胺

氨谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺酶第78页/共245页器官间GLN代谢GLN供体(谷氨酰胺合成酶活性高)

骨骼肌肺GLN代谢调节器官(二肿酶活性殚较高)肝脏GLN受体(谷氨酰胺酶活性高)

肠道肾脏第79页/共245页禁食时器官间GLN代谢摄取（g/d）内脏15.3大脑1.5肾脏6.0合计23.5释放（g/d）骨骼肌8.3脂肪2.1其它非骨骼肌组织12.1合计23.5第80页/共245页TNFIl-1Il-6cortisol+GH-Immunesystem摄取Glutamine释放BCAAProteinGlutamineala谷氨酰胺在应激情况下代谢情况+--第81页/共245页

血/血浆(mol/L)骨骼肌(mmol/L)正常 640 20禁食 --- 9术后 646 15.1感染 --- 4~8烧伤 200~400 ---创伤 380 ---未成熟儿 348 ---化疗 360~410 ---正常及应激时Gln浓度第82页/共245页GLN生理作用蛋白合成物质骨骼肌、小肠分解和代谢物质调控酸-碱平衡肝脏尿素生成物质肝脏/肾脏糖异生物质肠粘膜细胞能源免疫活性细胞能源、核酸合成前体氨清除剂瓜氨酸和精氨酸合成物质第83页/共245页GLN对免疫细胞的作用第84页/共245页Gln对免疫细胞的作用人体内的免疫细胞含量甚大（>1.4kg）

淋巴细胞、巨噬细胞利用葡萄糖和Gln作为能源，葡萄糖转化为乳酸，Gln转化为谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸和CO2，维持细胞内生物合成的中间物质的浓度

Gln为增殖的细胞提供新的DNA、RNA合成所必需的嘌呤和嘧啶核苷免疫细胞对Gln的氧化率显著超过DNA、RNA合成需要量

T、B淋巴细胞对Gln的利用率相同第85页/共245页淋巴细胞和巨噬细胞GLN代谢氧化天冬氨酸嘌呤，嘧啶30－50%α-酮体Glu+NH3100%GLN嘧啶第86页/共245页淋巴细胞和巨噬细胞GLN代谢和利用

无氧代谢利用淋巴细胞umol/h.g巨噬细胞umol/h.gGLN>90%160102Glucose>90%37339GLN+Glucose>90%221±6162±285Lipid0Noreport1第87页/共245页淋巴细胞摄取3H-胸苷与Gln浓度关系第88页/共245页吞噬细胞溶解率与Gln浓度的关系第89页/共245页GLN对单核细胞HLA-DR表达的作用实验设计:RDCT研究对象：多发性创伤病人(n=55)GLN应用：实验组：GLN14d

对照组：Isocaloricadiso-NEN结果：

GLN增加创伤病人单核细胞HLA-DR表达单核细胞FcgammaRI/CD64表达无差异

(BoelensPG

etal.JNutr2002;132:2580)第90页/共245页谷氨酰胺池补充谷氨酰胺维持免疫细胞功能有效清除进入体内的细菌维持/修复

肠道粘膜屏障减少肠道细菌和内毒素进入体内减少肌肉分解代谢

改善氮平衡谷氨酰胺的功能谷胱甘肽合成

抑制自由基利用度(抗炎作用）第91页/共245页谷氨酰胺在营养支持中的作用HypothsisGLN促进蛋白代谢GLN改善肠道功能GLN对免疫功能有益GLN改善病人预后第92页/共245页提高GLN浓度第93页/共245页提高GLN浓度实验设计:RCT研究对象：腹部手术病人(n=25)GLN应用：A组:对照组(n=8)B组:Gln0.3g/kg(n=8)C组:Gln0.6g/kg(n=9)

(南京军区总医院资料,1996)第94页/共245页手术病人静脉应用GLN(12)实验设计:RCT研究对象：腹部手术病人(n=20)GLN应用：实验组：Gln(10g/d)7d，orally

(POD1-POD7)

对照组：Isocaloricadiso-N研究内容：GLN浓度，肠道通透性，内毒素浓度

DAO，MDA

(南京军区总医院资料，2003)第95页/共245页血浆Gln浓度(mol/L)第96页/共245页提高危重病人GLN浓度实验设计:RCT研究对象：危重病人(APACHⅡ>17,n=18)GLN应用：实验组：Ala-Gln(0.4g/kg/d)3d

对照组：Isocaloricandiso-N结果：

1.危重病人GLN浓度降低

2.GLN代谢清除率下降，产生率无变化

3.外源性GLN提高血浆GLN浓度和组织摄取GLN(Umplebyetal.Nutririon2002;18:127)第97页/共245页改善氮平衡第98页/共245页改善手术病人氮平衡设计:RCT病人:腹部手术病人干预:研究组(n=9):Ala-Gln(Gln0.3g/kg•d)，IV

对照组(n=8):丙氨酸和脯氨酸0.3g/kg•dTPN6d

(AchulzkiC..JPEN1999;23:94)第99页/共245页氮平衡、累积氮平衡和住院时间第100页/共245页维持肠道通透性第101页/共245页手术病人静脉应用GLN(12)实验设计:RCT研究对象：腹部手术病人(n=20)GLN应用：实验组：Gln(10g/d)7d，orally

(POD1-POD7)

对照组：Isocaloricadiso-N研究内容：GLN浓度，肠道通透性，内毒素浓度

DAO，MDA

(南京军区总医院资料，2002)第102页/共245页血清Gln浓度(mol/L)第103页/共245页肠道通透性(L/M)第104页/共245页术后7d血清DAO、MDA第105页/共245页GLN对肠道通透性的作用实验设计:

RCT研究对象：乳腺癌术前化疗病人(n=20)GLN应用：实验组：Gln(30g/d)10d，orally

对照组：未应用GLN化疗方案：CEF(环磷酰胺，表阿霉素，5－FU

)肠道通透性测定：L/M

(南京军区总医院资料，2003)第106页/共245页肠道通透性(L/M)第107页/共245页GLN对免疫功能

和细胞因子的作用第108页/共245页改善手术病人TNF的产生实验设计:RCT研究对象：腹部大手术病人(n=45)GLN应用：实验组：Ala-Gln或Gly-Gln(0.5g/kg/d)8-10d，IV

对照组：Isocaloricadiso-N

术前24开始至术后72h结果：

实验组LPS刺激的TNF-α分泌48h恢复正常

(SpittlerAetal2002,24thESPENp16)第109页/共245页提高手术病人T细胞DNA合成实验设计:RCT研究对象：胃肠道手术病人(n=22)GLN应用：实验组：Gly-Gln(0.18g/kg/d)6d

对照组：Isocaloricadiso-N，IV结果：1.提高T细胞DNA合成

(O’Riordainetal.AnnSurg1993;220:212)第110页/共245页减少危重病人CRP产生实验设计:RCT研究对象：ICU病人(n=12)GLN应用：实验组：Ala-Gln(9g/d)9d，IV

对照组：Isocaloricandiso-N结果：

1.GLN预防肠粘膜萎缩

2.减少肠道通透性的增加

(Tremeletal.Nutrition1994;107:1595)第111页/共245页CRP第112页/共245页对细胞因子和淋巴细胞的作用实验设计:RCT(doubleblinding)研究对象：ANP病人(n=28)GLN应用：实验组：Gly-Gln(0.2g/kg/d)7d,IV

对照组：Isocaloricandiso-N结果：1.IL-8降低

2.淋巴细胞增殖增加

(deBeauxetal.Nutrition1998;14:261)第113页/共245页对单核细胞HLA-DR的影响实验设计:RCT(doubleblinding)研究对象：多系统创伤病人(n=55)，ISS>20GLN应用：实验组：Gln(28.9g/100gprotein)7d,IV

对照组：Gln(5.0g/100gprotein)

Isocaloricandiso-N

(BoelensPGetal.JNutrition2002;132:2580)第114页/共245页第115页/共245页GLN在临床营养支持中的应用第116页/共245页手术病人应用GLN第117页/共245页手术病人静脉应用GLN对预后的影响

(13.1dvs17.1d)第118页/共245页创伤病人应用GLN第119页/共245页创伤病人肠内应用GLN对感染并发症的影响(ISS20)

GLN(%)Control(%)n2931Pneumonia5(17)14(45)Empyema5(17)14(45)Abdominalabscess1(3)4(13)Urinarytractinfection5(17)9(23)Bacteremia2(7)13(42)Sepsis1(3)8(26)Centrallineinfection1(3)5(16)Woundinfection1(3)4(13)第120页/共245页GLN在手术及创伤病人应用：

-----结论GLN单体及其二肽应用于手术及创伤病人未见副作用和并发症减轻术后负氮平衡，抑制骨骼肌细胞内GLN的降低，促进其蛋白合成增加免疫功能，减小肠通道通透性缩短住院时间？(一个研究)减少严重创伤病人感染并发症第121页/共245页GLN在手术及创伤病人应用：

----未解决的问题GLN给予时机(是否需要术前给予)与时间(何时停用GLN)肠内和肠外给予效果比较GLN对病人预后的影响及经济效益评估第122页/共245页急性重症胰腺炎静脉应用GLN第123页/共245页实验设计:RCT(doubleblinding)研究对象：ANP病人(n=28)GLN应用：实验组：ALA-Gln(0.3g/kg/d)7d,IV

对照组：Isocaloricandiso-N结果：1.CRP减少2.住院费用无差异

实验组：929+/-586vs对照组：981+/-507euro/patient

(OckengaJ

etClinNutr2002;21:409

)第124页/共245页住院和应用TPN时间第125页/共245页血浆白蛋白浓度第126页/共245页谷氨酰胺对胰腺炎的作用

-抑制炎症(减少白介素-8释放)随机,双盲,对照13例重症胰腺炎患者,肠外营养支持7天治疗组:7对照组:6P<0.05Ref:Nutrition:1998;14:261-265外周血单核细胞释放IL-8的变化第127页/共245页烧伤病人应用GLN第128页/共245页谷氨酰胺双肽可降低严重烧伤患者革兰氏阴性细菌的感染前瞻性、随机、双盲、对照试验。26名严重烧伤患者，总烧伤面积达25%-90%，并且表现为皮肤全层烧伤。对所有患者都进行30天内菌血症的发生率以及抗生素的使用来进行评价。干预方法：在烧伤重症监护病房住院期间，静脉内持续输入谷氨酰胺或者是含氮量相等的氨基酸溶液作为对照组。(WischmeyerPEetal.CritCareMed2001Nov;29(11):2075-80)第129页/共245页菌血症的发生情况Ref:WischmeyerPEetal.CritCareMed2001Nov;29(11):2075-80.P<0.04第130页/共245页蛋白合成和炎性反应指标的变化0100200转铁蛋白1天7天14天谷氨酰胺组对照组治疗后天数mg/dlmg/dl(WischmeyerPEetal.CritCareMed2001Nov;29(11):2075-80)

第131页/共245页结论补充谷氨酰胺组的烧伤患者发生革兰氏阴性微生物菌血症的几率明显减少。补充谷氨酰胺可增强营养，降低全身感染的发生。而且有降低病死率的倾向，降低总的菌血症的发生以及抗生素的使用。谷氨酰胺的临床益处可能是由于其增强肠道的完整性和提高免疫功能的结果，第132页/共245页危重病人应用GLN第133页/共245页GLN对手术和危重病人

发病率、死亡率、住院时间(LOS)之间的影响Meta-analysis对550篇文献进行回顾(1985-2000)

包括14项随机临床试验751例病人(NovakFetal.CritCareMed,2002;30:2022)第134页/共245页补充谷氨酰胺与死亡率之间的关系降低死亡率

肠外高剂量(>0.02g/kg/d)谷氨酰胺可降低死亡率但

肠内和/或低剂量谷氨酰胺不能降低死亡率第135页/共245页

对感染并发症的影响谷氨酰胺疗效的风险比和95%可信区间第136页/共245页谷氨酰胺疗效的风险比和95%可信区间

对死亡率的影响第137页/共245页GLN对手术和危重病人死亡率的影响

RR95%可信区间手术病人0.990.27-3.58危重病人0.770.57-1.03组间比较：p=0.71第138页/共245页不同GLN剂量和途径对危重病人死亡率的作用

RR95%可信区间肠外应用0.710.51-0.99肠内应用1.080.57-2.01组间比较：p=0.27大剂量0.710.51-0.99小剂量1.020.52-2.01组间比较：p=0.40第139页/共245页

补充谷氨酰胺可降低危险比率降低感染并发症的发生率缩短LOS(NovakFetal.CritCareMed,2002;30:2022)第140页/共245页小肠移植第141页/共245页细菌易位

机械屏障肠道屏障功能

免疫屏障

生物学屏障化学屏障肠道菌群失调.过度生长免疫屏障功能下降细菌易位机械性屏障功能下降第142页/共245页静脉应用谷氨酰对移植小肠

结构和功能的影响杂种猪，体重18.5~27.0kg 自体节段性小肠移植实验分组：

STPN组，标准TPNGTPN组，强化甘氨酰谷氨酰胺（2%）的TPNTPN支持28天第143页/共245页受体体重的变化第144页/共245页移植小肠绒毛高度(μm)第145页/共245页移植小肠绒毛表面积(mm2)第146页/共245页移植小肠粘膜Na+-K+ATPase(μmol/g•pro•h)第147页/共245页移植小肠粘膜乳糖酶(μmol/g•pro•min)第148页/共245页血清木糖曲线下面积(AUC)第149页/共245页24小时尿液中99mTc-DTPA排泄率第150页/共245页术后28dMLN.肝脏和脾脏细菌数量(logCFU/g)第151页/共245页大动物长期应用谷氨酰胺对移植小肠的作用：

Gln能提高肠粘膜