基础药理学 治疗中枢神经退行性疾病药

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第十七章治疗中枢神经退行性疾病药

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抗帕金森病药PD又称震颤麻痹，典型病症为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。分为原发性(即PD)和继发性(帕金森综合征)两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰弱或化学和药物中毒等。原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡假说2:DA氧化-自由基学说

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抗帕金森病药正常时黑质-纹状体有

正常时两者处于动态平衡，参与调理机体运动机能:多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用；胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。轻症:抗胆碱药和MAO-B抑制药重症:L-dopa,无效者用DA-R冲动药

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拟多巴胺类药(一)多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：酪氨酸→L-多巴→DA

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左旋多巴(levodopa)左旋多巴口服给药①约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA,补充纹状体内DA不足，治疗PD。②其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。

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左旋多巴(levodopa)左旋多巴临床应用1.治疗PD病：起病初期疗效更显著。①起效慢，用药2-3周才出现体征改善；16个月获得最大疗效。②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆病症不简单改善。

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左旋多巴(levodopa)左旋多巴临床应用2.治疗肝昏迷使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。

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左旋多巴(levodopa)左旋多巴不良反应：因外周转变为多巴胺所致1.胃肠道反应:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADCAADC抑制药卡比多巴亦可预防。2.心血管反应:30%在治疗初期出现低血压DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；DA作用于动脉壁DAR,扩管；DA作用于心脏βR,用相应的阻断药有效。

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左旋多巴(levodopa)左旋多巴3.长期反应：运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；病症波动：服用3-5年后，40

-80%出现病症波动：“开-关反应〞。可用L-DA/AADC抑制药缓释剂、DA-R冲动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量屡屡服药等方法防治；精神障碍；10-15%出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。

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左旋多巴(levodopa)左旋多巴药物相互作用：维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，加强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，加强左旋多巴的外周副作用。。

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胆碱受体阻断药代表药：苯海索(安坦)适应证：轻症PD患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹不良反应：与阿托品相像

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老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆(AD)和血管性痴呆(VD)。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。

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老年性痴呆组织学变化特征：老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积解剖学基础：海马组织萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；Ach-R变性；神经元数目减少。治疗以改善病症为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药改善脑微循环药、钙拮抗药

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胆碱酯酶抑制药他克林(Tacrine):可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程1-12个月(注意肝毒性)。多奈派齐(Donepezil):可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲(HuperzineA):强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。

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脑代谢激活药吡拉西坦(Piracetam)(脑复康、酰氨吡酮):抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。。

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改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱：α-R阻断药，扩管抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等。

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