课件大三上药理学1药动学

generalDrJi-qun 教DepartmentofDrug1药理学的发药物学世纪：《药物学十七世纪：药物治疗实验药十九世纪：药理实验实验药现代药20世纪50现代药2药理学 科学中的地

药理

现 3 掘老药用途药物：用于防治和诊断疾病的各种物质。能通过影/药理学：是研究药物与机体（包括病原体）相互作研究内容主要包括：药物效应动力学（简称药效学 6学习药理学的学习药理学的 7药理学是研究药物8血中药物浓药物组织分血中药物浓药物组织分学学靶点药物浓药物效DM靶点药物浓药物效DM&药物代谢和排临床治毒副作 药理学研究的分子细胞组织 水整体水药理学研究的生理学方法：微电极技术、电压钳技术、膜片生物化学和分子生物学研究方法：DNA因技术及蛋白质研究方形态学方光镜、电镜、免疫组织化学、原位杂交、PCR、组织或细胞的分析、细胞功能可视化、临床的各种成像技术 ．免疫学和细胞生物学研究利用动物细胞培养技术对养细进行察和当的处。采细胞融合技、 克隆技等有的地变细的 或表药理学的实验正常正常病理病理健康自愿者健康自愿者药理学的分支药理学的分支精神药理

心血管药(cardiovascular内分泌药(endocrine遗传药理

(biochemicalpharmacology)(molecularpharmacology)(clinicalpharmacology)新药的研究与新药研究过程大致可分三临床研究（分为3期，以正常人和 售后调研（上市后药物监测，评价药物的价值新药的研究与临床研I期临床试验：20-30例正常II期临床试验：随机双盲对照，不少于100

（10000（250（5个III期临床试验：多中心临床试验，不少于300售后调研IV期临床

（1个1期临床试验

新药的临床III期临床试验:治疗作用确证阶段。（大样>300例目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全评价利益与风险关系，最终为III期临床试验:治疗作用确证阶段。（大样>300例目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全评价利益与风险关系，最终为药 申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试II>100例II期临床试验:治II>100例药理学在新药研究与开发中的地药效比较研究：包括主要药效研究和一般药理研药物安全性评价和毒代动力学研究：包括急毒、长变、、生殖毒性、药物依赖性实验和局部用药毒药药理学的学习掌握基本规律掌握药物作用的基本规律（药效学及药动学）掌握重点内容掌握重点章节、重点药物和重点内（作用、应用和不良反应 药动学（Pharmacokinetics研究药物对机体的作用及作用机制的药理学的学习问题和解决问题的学习方法，可以使在独立分析药理学常用参考的宸主编：医用药理学，人民卫ed. BasisofTherapeutics,11thed.(2005)Basic&ClinicPharmacology,8th 94期临床药学专业药理学理论课教学计划(2010秋周日星期/教学内教学方主讲教学时18月30绪论/药物代谢动力学多19月31药物代谢动力学29月6药物效应动力学29月7药物效应动力学39月13影响药物作用的因39月14传出神经系统药理多49月20胆碱受体激动药和49月21抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶药59月27肾上腺受体激59月28肾上腺受体阻610月4心血管系统总多2610月5心血管系统病例1（网上讨论全710月11心血管系统病例1（集中讨论710月12心血管系统病例2（网上讨论810月18心血管系统病例2（集中讨论810月19心血管系统总2910月25化疗药（抗生素、抗肿瘤、免疫药）总多2910月26化疗药病例1（网上讨论全11月1化疗药病例1（集中讨论11月2化疗药病例2（网上讨论11月8化疗药病例2（集中讨论11月9化疗药（抗生素、抗肿瘤、免疫药）总211月15药多11月16抗癫痫与抗惊厥11月22抗精神失常11月23治疗退行性神经病变11月29镇痛药与解热镇11月30利尿药与脱水多812月6作用于血液及造血的药12月7作用于消化系统的药12月13作用于呼吸系统的药12月14肾上腺皮质激素类药多612月20甲状腺激素和抗甲状腺药12月21胰岛素及口服降糖药考合药物 药物的 药物的 物分子的跨膜转体循组吸游组吸结合型 代谢排生物转运(passive绝大多数药物按此方式通特点顺膜两侧浓度差转运高 不需载体，无饱各药间无竞争性抑制体液pH对药 转运的影

[H+][AKapKa：pKa：弱酸或弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。

pKa=pH-[A

[A pH血侧药物浓度110pH血-pKa 例：某弱酸性分子 离子 药物总（分子型+离子型血胃

主动转(active特点需载体，有饱和有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素易化扩(facilited不需要能量，有饱主要影响药物通过细胞膜的膜面积与厚药物局部血物的体内过程吸收分布代谢排泄吸收（absorption药物从用药部位向血液循环中转运的影响吸收的主要药物的理化性质：极性、解离度、脂给药途径消化道消化道外给药消化口服给首关FirstPasssublingual(SLunder起效快，绝大部分药物直接进入体循环直肠给药per消化道外给药皮 intradermal肌 intramuscular皮 subcutaneous(SCorintravenous皮 吸 给药途径对药物静脉内给 收过其它给药途径按吸收速度吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口Route IV Transdermal……….….……………..40-60分布程影响分布的主要因药物与血浆蛋白结合（Protein可影响转运、无药理活不同药药物之

90mg+10mg

10mg-5mg

5mg+95mg

95mg–5mg与血浆蛋白结合率比较高的>>95%Thyroxine甲状WarfarinDiazepamHeparin肝Imipramine>90%but<95%Glibenclamide格列PhenytoinSodiumValproate影响分布的主要因血流血流膜通透组织细胞 甲状腺硫喷妥 脂pH体内生物膜屏障（membrane离子化及结合型药物不能通过血脑BloodBrain胎盘屏 cental代谢药物代谢的肝肝外部位：intestineskidneysbrain药物代谢后的大多数药物经代谢后药理活性减弱某些药物必须经代谢后才能发挥作药物代谢专一性 非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素-氧化酶。其:专一性低，活性有限 差异大和活性可受药物影 DFe3+- HD（药物氧化

HDD 2Fe2+-O 2

Fe2+Fe2+-D

O

（活化2P-450代谢药物P-450代谢药物示意图要点：通过p450加入O2和2e--D-OH和H2O 药物在体I相反 II相反药 代谢 结合（氧化、水解、还原等）（结合药物经生①灭 ②形成活性代谢 ③产生毒性代谢常见的肝药酶诱 苯妥 比

卡马西 灰黄Chronicalcohol 长期 吸常见的肝药酶抑Sodium

排排泄途尿 粪 肺 汗肾小管分主动分泌如丙磺舒，同类药物之间有竞性肾小管的重吸脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关尿液值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（妥类时用碳酸氢钠意义：改变尿液于药物胃肠道其它排消化偏酸性,碱性性药物 中浓度肺吸入性药物的主要排泄头第三 模型(compartment概念 模型 模型(onecompartmentmodel) 模型(twocompartmentmodel):室(centralcompartment)和周边室(peripheral 模型（First-ordercompartment一室模型计

CtC0消药消药

模二室模型计：C=Aet+Be斜率斜率斜率斜率分布速消除速率常B相外延至纵轴的截A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直—模型：体内药物瞬时在各部位达到平给药后血液中浓度和全身各组织部位浓度迅即二模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中速率过程，但彼此近似，前者被归并为室，后三模型：转运到外的速率过程有较明显快第四节消除速率常(Rate消除速率常(Rateconstant一级消(Firstordereliminationkineticsn= dC/dt=-零级消(Zeroordereliminationn= dC/dt=- 浓对数浓浓对数浓零零一一一级消除动力学dC Ct lnC0CtC0

lgCtlgC0

2.303k 0lnCtt1/2

ln2 一级消除动力学消除速率与血药有固定半如浓度用对数表零级动(zero-orderelimination0级消除动力学特消除速率与血药浓度无关，属定量消无固定半血药浓

dCkCdCkCtC0（分第五节体内药物的药量-（分Timecourseofdrug血浆药物浓 血浆药物浓 静脉峰浓度一次给药后的最高此时吸收和消除达

曲线下面单位反映药物体内总Areaunder时间

二、多次给药的稳目的：多次给药使血药浓Css-max<MTC（最

Css-minMEC（最小有效量稳态约经4-5个半衰期,达到的时间与剂量稳态血药Cssmax稳态血浓度峰值Cssmin稳态血浓度谷值Css稳态血浓度均值血药

C时间（半衰期恒定静脉搏滴注用药达Css状态时，给药速度应等于药物消除RAss Rt A 01个用药总

RRt1/21.44Css

Rt1/2血管外给药,固定剂量（D）、固定给药间隔（t）、体内药Ass1.44DF第六节ImportantParametersinGive100mgofahalf- half- half- half- half- half- Give100mgofahalf- half- half- half- half- half- t1/2与浓度无关，为恒当仃止用药时间达到5个药物的 时药物药物的血浓度（或体存量）仅余3%，可认为已基本全部消除concentration Slope(concentrationT1/28

K41 零级消除动力学半t1/2=0.5(laa单位：L/h或总清除率(totalclearance,Cltotal)=CL肾脏＋CL肝脏＋CL计 ：CL= ClVd三、表观分布(ApparentvolumeofVd非体内生理空

VVdA(mgC(mg/L推测药物在体内 0.78Vd=64560kg体重60kg体重的人全身总体液量血浆 细胞间液 细胞内液四、生物利用度