注射剂的学习课件

注射剂的学习课件第1页/共93页第十章注射剂第2页/共93页第一节概述

1、概念注射剂是指不经胃肠道直接注入人体组织或血管的灭菌或无菌制剂，俗称针剂。

2、特点

优点：（1）起效迅速，作用可靠。给药途径口服皮下肌注静注剂量关系11/31/21/4

起效时间1h45min20min1min第3页/共93页

（2）适用于不能口服的药物，如青霉素、胰岛素、链霉素、酒石酸锑钾等。

（3）适用于不能口服的病人，如休克病人、呕吐病人等。

（4）可产生局部定位作用，如局部麻醉、关节腔封闭、穴位注射、诊断用药（碘化油鞘内注射检查脑内肿瘤）等。第4页/共93页

缺点：

（1）注射时疼痛，是一种损伤性给药方式，病人的依从性差。

（2）注射给药不方便（一般需到医院进行）。

（3）注射剂不象内服制剂存在机体的防御组织（如肝脏）屏障及消化系统的缓冲，所以质量要求比其它剂型严格得多。好处是受肝脏等消化系统破坏较少，坏处是一旦存在质量问题，往往来不及抢救。

（4）制备过程比较复杂，技术要求较高。第5页/共93页

3、分类

3.1按分散系统分

（1）溶液型注射剂可用水（油）作为溶媒。适用于在水（油）中溶解并且稳定的药物。如水溶性维生素、氯化钠、葡萄糖及中药注射剂（一般只能制成溶液型）

（2）混悬型注射剂：可用水（油）作为分散媒。适用于在水（油）中不溶的固体药物或者注射后需要延长药效的药物。如醋酸可的松注射液、青霉素注射用油剂等。第6页/共93页

（3）乳浊型注射剂适用于与水不相混溶的液体药物。如静脉乳、维丁胶性钙注射液等。

（4）注射用灭菌粉末（粉针）适用于稳定性较差，制成溶液后易发生水解等反应而变质的药物，制成粉针后，临用前用适当的溶媒溶解或混悬。如青霉素、链霉素、天花粉蛋白等。第7页/共93页

3.2按注射部位分

(1)常用皮下（ih）、肌内(im)、静脉(iv)、皮内（id）（用于药物过敏性试验及临床疾病诊断等）。

●皮下—注射于真皮与肌肉(皮下组织)之间，剂量1～2ml，产生局部或全身治疗作用。皮下感觉较敏感，应采用药物的水溶液。

●皮内—注射于表皮与真皮之间，剂量<0.2ml。

(2)不常用心内注射、神经鞘内注射、角膜内注射、穴位注射、脑腔内注射、脊椎腔注射等。第8页/共93页

4、质量要求

（1）无菌注射剂中不应含有任何活的细菌，必须达到《中国药典》规定的无菌要求。

（2）无热原无热原是注射剂质量要求中的重要指标，特别是剂量大、静脉注射及脊椎内注射的注射剂。

（3）澄明度要求在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的浑浊或异物。

（4）pH值尽量与人体血浆的pH值相等或相近，人体血浆的pH值为7.4。，小剂量的注射剂pH值应控制在4～9。大剂量的注射剂pH值要与人体血浆pH值相等。第9页/共93页

（5）渗透压小剂量注射剂的渗透压要与人体血浆相等或相近。大剂量注射剂或一些特殊部位所用的注射剂（如脊椎内注射）一定要与人体血浆等渗。

（6）安全性注射剂不能对人体细胞、组织、器官产生刺激性或毒性反应。为此，注射剂都需经过必要的动物实验，以确保其对人体的绝对安全，如刺激性试验、溶血性试验、过敏性试验、毒性试验等。

（7）稳定性注射剂应具有相当的物理、化学稳定性。第10页/共93页第二节热原

1、概念热原是指微量即能引起恒温动物包括人体体温异常升高的致热物质，主要是微生物的代谢物（包括其尸体）。注射药物0.5～1h后，出现先冷后热、恶心、呕吐、颤抖等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱、甚至死亡，此种现象叫热原反应。人对热原最敏感，兔为人的三分之一，狗为人的六分之一。大部分细菌、霉菌、酵母菌及病毒都能产生热原，药剂学中的热原通常是指细菌性热原，且主要以G-杆菌为主。不同细菌所产生的热原致热作用强弱：G-杆菌>G+杆菌>G+球菌第11页/共93页

2、分类及组成

G-杆菌产生的热原叫内毒素，存在于细菌的细胞膜与固体膜之间，当菌体裂解后才释放出来。

内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的高分子复合物，其中脂多糖是内毒素的主要组成部分，具有特别强的致热活性。

G+菌（杆菌、球菌）产生的热原叫外毒素，由蛋白质组成，致热作用较弱。第12页/共93页

3、致热作用不同的细菌产生的热原种类、数量及致热活性各不相同。热原的致热活性用最小致热剂量表示，其含义是：使家兔的体温升高0.6℃以上所需的热原量。最小致热剂量越小，毒性越大（致热作用越强）。

例如大肠杆菌所产生热原的最小致热剂量为0.001-0.002μg/kg

伤寒杆菌所产生热原的最小致热剂量为0.2μg/kg

链球菌所产生热原的最小致热剂量为10μg/kg

显然，大肠杆菌所产生的热原致热作用最强。第13页/共93页4、基本性质

（1）耐热性大多数热原在100℃不裂解，干热情况下，必须达到180℃，3～4h；或250℃，30～45min；或650℃，1min，热原才能被彻底破坏。

在通常情况下，湿热灭菌（包括热压灭菌）不足以破坏热原。

（2）水溶性和不挥发性热原能溶于水，热原本身不挥发，但可随水蒸气的雾滴夹带而进入蒸馏水中，故生产注射用水的重蒸馏水发生器中应有挡板或隔沫装置才能防止热原的污染。第14页/共93页

（3）滤过性与吸附性热原体积小，一般在１～５nm之间，所以能通过一般的滤器，只有用专门的除菌滤器才能滤除。另外，活性炭、石棉板、纸浆饼等对热原有一定的吸附作用，可以通过吸附，然后滤过除去。

（4）能被强酸、强碱及强氧化剂破坏热原能被强酸、强碱及强氧化剂破坏，因此，可以用强酸、强碱及清洁液等浸泡玻璃（金属、陶瓷等）滤器、容器、用具等，以杀灭热原（强碱对玻璃有腐蚀性，玻璃器皿忌用）。第15页/共93页

5、热原的污染途径（同微生物的污染途径）

（1）从溶媒中带入注射剂的溶媒主要是注射用水，所以在配制注射剂时应该用新鲜蒸馏的注射用水，最好是随蒸随用。生产注射用水的设备中应有挡板或隔沫装置，以防热原的污染。

（2）从原料中带入西药原料中一般不带有热原，但一些生物制品及用微生物方法制备的药物如右旋糖酐、抗生素、水解蛋白等可能带有热原。中药原料（植物药、动物药）中往往带有大量热原，应对原料严格净化处理。第16页/共93页

（3）从制药设备及器具中带入

（4）制备过程中污染

（5）灭菌不彻底而产生热原或包装不严密而污染热原

（6）在临床使用过程中污染第17页/共93页

6、除去热原的方法

6.1除去容器、用具上的热原

高温法：250℃，30min，干热灭菌。——适用于耐热的容器、用具。

酸碱法：用强酸、强碱或清洁液浸泡。——适用于不耐热的容器、用具。第18页/共93页

6.2除去溶液中的热原

（1）吸附滤过法此为注射剂生产中最常用的方法之一，先加吸附剂，待吸附完全后，再滤过除去。最常用的吸附剂为活性炭。

（2）离子交换法溶液中的热原可被离子交换树脂所吸附，因此，可以通过上离子交换柱，除去药液中的热原（热原往往含有磷酸基、羧基，解离成阴离子后，能被阴离子交换树脂所吸附）。第19页/共93页

（3）凝胶滤过法用凝胶物质作为滤过介质（如葡聚糖凝胶），当溶液流过凝胶时，分子量小的成分（热原）渗入到凝胶颗粒内部而被阻滞，分子量较大的成分沿凝胶颗粒间隙随溶剂流出。当药物的分子量大于热原的分子量时可用此法。

（4）超滤法用醋酸纤维素等超滤膜通过超滤可以除去热原。

（5）反渗透法用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜除去热原。第20页/共93页

7、检查热原的方法（药典规定的二种方法）

7.1家兔发热试验法将一定剂量的供试品由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高与否以及升高度数，以此来判定供试品中是否含有热原。

优点：能检查各类微生物（包括细菌、霉菌、病毒）所产生的热原。

缺点：（1）由于动物个体差异较大，有一定的误差。且操作时间长，操作不方便。

（2）只能进行限度检查，不能进行直接对比检查。

（3）不能用于安眠药、放射性药品的检查。第21页/共93页

7.2鲎试验法利用鲎试剂（鲎血液变形细胞溶解物）和检品中的热原产生凝胶反应来进行观察。此法对内毒素特别敏感。第22页/共93页

（1）方法在试管中加入一定量的鲎试剂（0.1～0.2ml）和一定量的检品（0.1～0.2ml），在恒温(36～38℃)水浴中放置30min～1h，观察凝胶形成情况。

（2）结果判断◆将试管倾斜45度，如果出现可以流动的凝胶，黏稠度增加或不透明度增加，则为阳性反应，有热原。◆把试管倒过来，凝胶不动，说明含有大量热原。◆试管中无变化或仅有一些絮状物，则为阴性反应，表示无热原。第23页/共93页

（3）注意事项

◆要做阳性对照：试管中加标准的内毒素试剂＋鲎试剂——防止假阴性（鲎试剂失效）。

◆要做阴性对照：试管中加无热原的NaCl溶液+鲎试剂——防止假阳性（试管等用具受到污染）。

（4）特点

优点：①检品少，时间短，灵敏度高（比家兔发热试验法高5～10倍）。②可以用于催眠药、放射性药物的检查。③可以进行对比检查。

缺点：①对病毒性热原无效。②对G-杆菌以外的热原不够敏感，所以不能完全代替家兔发热试验法。第24页/共93页第三节注射剂的溶剂

1、注射用水

1.1概念

◆纯化水：常水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等而制得的一种无离子水，不作热原检查(可以含热原)。常作为普通制剂的溶媒、稀释剂或洗涤用。

◆注射用水：将纯化水经再次蒸馏等处理而制得的水（又叫重蒸馏水或二次蒸馏水），要作热原检查，不能含有热原。供配制注射剂用。

◆灭菌注射用水：分装在特定的容器中，经灭菌处理而得到的注射用水，作粉针剂的溶媒或注射剂的稀释剂。第25页/共93页

1.2注射用水的质量要求（自学）主要有重金属、氯化物、pH值、不挥发物、内毒素等检查项目和要求。

1.3原水的预处理（纯化水的制备）

◆蒸馏法（单次蒸馏）

◆离子交换法制备纯水（去离子水）（不能完全去掉热原等有机杂质）

常水→阳离子交换树脂→阴离子交换树脂（或通过阳、阴离子交换树脂混合床）→纯水

用离子交换树脂净化水时，是将水顺序通过阳、阴离子交换树脂，离子交换过程如下（以水中的K+、Ca2+、Cl-、SO42-为例）：第26页/共93页K+Cl-K+Cl-

R-SO3-H++→R-SO3-+H+

1/2Ca2+1/2SO42-1/2Ca2+1/2SO42-

Cl-Cl-

RN+OH-+H+→RN++H2O

1/2SO42-1/2SO42-

如此，就可以将水中的K+、Ca2+、Cl-、SO4-2等离子

除去。

第27页/共93页

◆电渗析法制备纯水在外加电场作用下，使水中的正负离子发生定向迁移，通过具有选择性和良好导电性的离子交换膜（相当于半透膜），使水净化的技术。

离子交换法和电渗析法制得的水只能做蒸馏水用，不能作注射用水。第28页/共93页盐水或常水浓水室中室（淡水）Na+Cl-+-+-阳离子膜：显示强烈的负电场，排斥阴离子而允许阳离子通过，使阳离子向负极运动电渗析法制备纯水第29页/共93页

1.4注射用水的制备

（1）蒸馏法制备注射用水

单蒸馏水器：制备普通蒸馏水

◆传统式蒸馏水器亭式重蒸馏水器

重蒸馏水器：制备注射用水

塔式重蒸馏水器

（水的质量及出水量塔式最好）第30页/共93页

重蒸馏水器主要结构：

●蒸馏锅（贮水器）——普通蒸馏水（或去离子水）

●隔沫装置或挡板（冷凝器与蒸馏锅之间）——阻挡蒸气中的雾滴进入重蒸馏水中（防止热原进入）

●冷凝器——冷却水蒸气第31页/共93页

◆多效式蒸馏水器（主要优点是节能）

工作流程：

①预处理：自来水→纯化水

②预热后进入各节蒸发器

③高压蒸气将第一节蒸馏器中的水变成蒸气上升

④第一节蒸馏器中的蒸气加热第二节蒸馏器中的水

⑤第二节蒸馏器中的蒸气加热第三节蒸馏器中的水

多效式蒸馏水器关键在于高压蒸气，高压蒸气压力大，出水量大；效数越多，则热能利用率越大（但也不能太多，一般超过三效就意义不大了）。第32页/共93页冷却水进口冷凝器重蒸馏水冷却水出口第一节蒸馏器高压蒸汽（130℃）第二节蒸馏器（120℃

）第三节蒸馏器（110℃）多效式蒸馏水器去离子水（无盐水）第33页/共93页

（2）反渗透法制备注射用水

▼原理：借助于一定的压力，迫使溶液中的溶剂组分通过适当的半透膜，而溶质组分被阻留。

▼半透膜：醋酸纤维素或聚酰胺（尼龙）等。

▼工作流程：将半透膜固定在特定的支架上，支架可以为板框式、管式或螺旋式。

▼特点：①除盐、除热原效率高，可以完全达到注射用水的要求。②分离过程中不需要加热，没有相的变化，能耗少。③装置体积小，操作简单，出水量高。④要适时监控，防止半透膜破裂。第34页/共93页一级高压泵二级高压泵无盐水一级反渗透器半透膜二级反渗透器注射用水第35页/共93页

1.5注射用水的保存制好的注射用水一般12小时内用完（最好随制随用），超过12小时应在2～10℃下冷藏，或80℃下热贮，或热压灭菌后再用。一般不能超过24小时。第36页/共93页

2、注射用油

2.1概念许多植物油都可作为注射剂的溶剂，称为注射用油。这些油一般都是在20℃时能流动的脂肪酸脂的混合物，如麻油、花生油、棉籽油、茶油等。

注射用油适用于不溶于水易溶于油的药物或需要延长药效的药物。第37页/共93页

2.2质量要求

（1）感官指标《中国药典》规定，注射用油应无臭、无酸败味，色泽不得深于规定的标准比色液，在10℃时应保持澄明。

（2）酸价应在0.56以下（如果>0.56,则油中游离脂肪酸多，易水解、酸败，且刺激性大。）

（3）皂化价应为185～200（如果皂化价过高，则油中游离脂肪酸分子量小，亲水性强，与油脂的相似性远；如果皂化价过低，则油中游离脂肪酸分子量大，难吸收。）

（4）碘价应为79～128（碘价过高，则含有的不饱和键多，易氧化酸败；碘价过低，则含固体醇、蜡、矿物油较多，油的黏滞度增加。）第38页/共93页

2.3注射用油的精制

（1）中和游离脂肪酸算出酸价，加入适量KOH或NaOH溶液，静置后，油皂（即油水）分离。

（2）脱色、除臭将油加热至50℃，加入白陶土或活性炭，用板框压滤机压滤，将滤过的油通入蒸气，加热２～３小时（使油中具有异臭味的挥发性成分随水蒸气挥发），冷却后，油水分离，在油层中加入无水CaCl2吸去水份，再滤过，即得。

（3）灭菌干热灭菌法，150～160℃，１～２小时。第39页/共93页

3、其它溶媒

（1）乙醇有些药物在水中溶解度小，在乙醇中溶解度大，且在乙醇中较稳定，可用乙醇作溶剂。如果乙醇的浓度高，则用作静脉注射；如果乙醇的浓度低，可用作肌肉注射（浓度高于10％，对肌肉有刺激性）。静脉注射或肌肉注射用量都不能太大。

（2）甘油由于本品黏性较大，且有一定刺激性，不能单独使用，常与丙二醇、乙醇、水混合使用。

甘油有溶血性，加入NaCl可克服其溶血性。第40页/共93页

（3）丙二醇无毒，溶解范围广，可肌肉注射，也可静脉注射。既可单独使用，又可与乙醇、甘油、水等混合使用，但不能与油混合使用（因为本品为水性溶剂）。能使注射剂的冰点下降，因此，可用以制备防冻注射剂，如肾上腺素针剂（-40℃不结冻）。

（4）聚乙二醇（PEG）一般选用PEG200～600作为注射用溶剂，只能肌肉注射，不能静脉注射，因其有溶血性。第41页/共93页第四节注射剂的附加剂1、概念注射剂中除药物和溶媒以外，所加入的其它物质称为注射剂的附加剂。

2、目的概括地说，加附加剂的目的不外乎是为了提高注射剂的有效性、安全性、稳定性。

3、质量要求附加剂必须无毒，与主药无配伍变化，不影响药物的疗效与含量测定。第42页/共93页

4、类别

4.1增加药物溶解度的附加剂（1）用增溶剂、助溶剂。（2）用非水溶媒或混合溶媒（潜溶剂）。（3）加酸或加碱使成盐。

▲吐温-80：常用量为0.5%～1%。吐温-80与苯甲醇、NaCl合用，昙点（浊点）会下降，如1%吐温-80+2%苯甲醇+2%NaCl，昙点下降至28℃，调节苯甲醇、NaCl的比例关系，可改变昙点。第43页/共93页

▲胆汁：常用量为0.5%～1%。主要成分是胆酸的钠盐（除去蛋白后，烘干而得）。在pH>6的环境下使用，因为，胆酸在pH<6时会沉淀析出。

▲甘油：常用量为15%～20%，可作为酚性成分及鞣质的良好溶媒。第44页/共93页

4.2帮助药物混悬与乳化的附加剂

▲注射用助悬剂：明胶、PVP、CMC-Na、MC（甲基纤维素）、F-68（普流罗尼）、吐温-80、司盘-85、海藻酸钠等。

▲注射用乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、吐温-80、F-68（普流罗尼）等。第45页/共93页

4.3防止药物氧化变色的附加剂

（1）抗氧剂：自身为还原剂，抢在药物前先与氧化剂起氧化还原反应，使药物免受氧化。

酸性环境下：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。

碱性环境下：亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。

中性环境下：硫脲、抗坏血酸等。

（2）惰性气体：向注射剂中通惰性气体，以除去容器空间与药液中的氧气。

常用的惰性气体：二氧化碳、氮气。注射剂中所用的惰性气体需进行纯化处理。二氧化碳溶于水呈酸性，会改变药液pH值，不适于对酸敏感的药物。

（抗氧剂与惰性气体可以同时使用）第46页/共93页

（3）金属离子络合剂：注射剂中微量的金属离子对氧化还原反应能起催化作用，可加金属离子络合剂，以排除其影响。如Vc、肾上腺素等药物在有微量金属离子（如Ca2+、Zn2+等）存在的情况下很易被氧化。

常用的金属离子络合剂有：EDTA-2Na、酒石酸、枸橼酸等。第47页/共93页

4.4抑菌剂（防腐剂）防腐剂与抑菌剂作用相似，无本质区别，但概念上有一点区别，防腐剂浓度低一点，而抑菌剂浓度要高一点。

多剂量注射剂、无菌操作法制备的注射剂常需加入一定量的抑菌剂，而用于静脉或脊椎等特殊部位注射的注射剂或大剂量注射剂一律不得加抑菌剂。

目前，国家有关部门对注射剂中使用抑菌剂或防腐剂有非常严格的要求，一般不主张或不允许用，如必须要用，则要提供充足的使用理由和依据，并要提供一系列安全性资料。

（要提供必要性和安全性实验资料）第48页/共93页

4.5pH调整剂在调节注射剂的pH值时，首先应考虑药液澄明度和稳定性，但也不能忽视人体的生理耐受性和局部刺激性。原则上应尽可能使注射剂的pH值接近于人体血浆（近中性）。对小剂量的注射剂，其pH值一般控制在4～9之间，大剂量及特殊部位使用的注射剂应与人体血浆pH值（7.4）相等。

酸类pH调整剂：HCl、枸橼酸等。

碱类pH调整剂：NaOH、KOH等。第49页/共93页

4.6止痛剂起局部麻醉及止痛作用的附加剂。注射剂尤其是中药注射剂中一般不主张用（因为，加了止痛剂很可能会掩盖引起疼痛的质量问题，从而有可能会导致更严重的后果）。

常用的止痛剂有：苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。

（要提供必要性和安全性实验资料）

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4.7延长药效的附加剂

一般是通过增加药液的黏滞度来达到延长药效的目的。

如白明胶、CMC、PVP等。

4.8渗透压调节剂正常人的血浆有一定的渗透压，平均约为7.4个大气压。渗透压与血浆渗透压相等的溶液称为等渗溶液，如0.9%的NaCl、5%的Glu溶液等即为等渗溶液。

肌肉注射，人体可以忍受相当于0.45%～2.7%NaCl所产生的渗透压。第51页/共93页

静脉注射，如果注射剂的渗透压小于0.45%NaCl所产生的渗透压,则注射剂的水分子向红血球渗透，使红细胞胀破，产生溶血。如果注射剂的渗透压大于2.7%NaCl所产生的渗透压，则红血球中的水分子向注射剂中渗透，红血球会萎缩。由于前者是不可逆的，后者是可逆的，因此，静脉注射剂的渗透压最好等渗，但宁高勿低。

小剂量注射剂，如果其渗透压相当于0.45%～2.7%NaCl所产生的渗透压，一般不用专门调节渗透压。大剂量注射剂及脊椎腔等特殊部位所用注射剂一定要调至等渗。第52页/共93页

（1）注射剂中常用的渗透压调节剂：NaCl、葡萄糖。

（2）调节等渗的计算方法

●冰点下降数据法：血浆的冰点为-0.52℃，任何溶液，只要其冰点降低为-0.52℃，即与血浆等渗。书中有张表列出了一些药物1%水溶液的冰点降低数据（与纯水相比），根据这些数据可以计算并配制药物的等渗溶液。

计算公式：W=（0.52-a）/b

W—配成等渗溶液需加调节剂的百分量（%，g/ml）

a—未经调节的药物溶液的冰点下降度

b—用以调节等渗溶液的调节剂1%溶液的冰点下降度第53页/共93页

例1

用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠多少克？

解：从表上查得1％氯化钠溶液的冰点降低为0.58℃，即a=0，b=0.58，则

W=（0.52-a）/b=(0.52-0)/0.58=0.9（%，g/ml）

答：用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠0.9克。（假如配制1000ml呢？）第54页/共93页

例2

配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加氯化钠多少克方能使之成为等渗溶液？

解：查表得，a=0.12×2=0.24℃，b=0.58℃，则

W=(0.52-0.24)/0.58=0.48(%，g/ml)，那么配制1000ml需要氯化钠：0.48×10=4.8（g）

答：配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加氯化钠4.8克方能使之成为等渗溶液。第55页/共93页

●氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量系指1克药物（在相同体积溶液中）呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数，用E表示。

一些药物的E值见书中表格，例如硫酸阿托品的E值为0.13，即1g硫酸阿托品在相同体积的溶液中能产生与0.13g氯化钠相同的渗透压效应。利用E值也能计算出配制等渗溶液时所需添加的渗透压调节剂的克数。第56页/共93页

例3

取硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，配制成200ml注射液，需加氯化钠多少克才能使之成为等渗溶液？

解：查表可知，硫酸阿托品的E值为0.13，盐酸吗啡的E值为0.15。

处方中硫酸阿托品和盐酸吗啡相当于NaCl的量：

0.13×2＋0.15×4=0.86（g）

使上述注射液成为等渗溶液时所需添加NaCl的克数为：0.9×2－0.86=0.94（g）

答：需向上述200ml溶液中加氯化钠0.94克才能使之成为等渗溶液。第57页/共93页

（3）等渗溶液与等张溶液：等渗溶液是指渗透压与血浆渗透压相等的溶液，是个物理化学概念，但是按这个概念计算并配制出的某些药物的等渗溶液，仍会发生不同程度的溶血现象，因而又提出了等张溶液的概念。

所谓等张溶液是指与红细胞表面张力相等的溶液，红细胞在此溶液中能保持正常的体积和形态，更不会发生溶血，这是一个生物学概念。（有关药物的“等张浓度”请自学）第58页/共93页第五节注射剂的容器

1、容器的类型及式样(按材质分)

（1）玻璃容器

▲无色或有色安瓿，有直颈和曲颈之分—单剂量容器（目前国内规定使用曲颈易折安瓿，包括色环曲颈易折安瓿和点刻痕曲颈易折安瓿。前者是将膨胀系数较高的玻璃粉末熔封在安瓿颈部成环状；后者是在颈部有一细微刻痕，在刻痕中心标有直径2mm的色点，折断时，施力于色点的背面。上述两种安瓿使用时不用锉刀，很易折断，且断面平整，不易产生玻璃碎屑。）第59页/共93页

▲洗林瓶（青霉素小瓶）—多剂量或单剂量容器

▲输液瓶—大剂量容器

（2）塑料容器（输液袋）—单剂量及大剂量容器

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2、玻璃容器的质量要求

（1）玻璃的种类

①中性玻璃：适合于灌装各种类型的大输液、注射液、注射用水，但不适用于灌装碱性溶液。

②低硼酸硅盐玻璃：适合于灌装近中性或弱酸性注射液

③含钡玻璃：可以灌装碱性注射液

④含锆玻璃：可以灌装酸性、碱性注射液。第61页/共93页

（2）质量要求

①无色透明，可以检查澄明度（琥珀色安瓿，用于对光敏感的药物）。

②膨胀系数小，耐热性好。

③不得有气泡、砂粒及麻点。

④熔点较低。

⑤有高度的化学稳定性和物理强度。第62页/共93页

3、安瓿的洗涤与干燥

（1）洗涤

方法：手工、机器。

洗涤前一般先灌满普通蒸馏水或去离子水（较脏的安瓿可灌0.1%～0.5%盐酸或醋酸溶液），100℃蒸煮30min，使内部的灰尘、砂粒及盐类物质等溶于水中，便于后续的清洗。

经前处理后的安瓿可采用甩水法或加压喷射气水洗涤法进行清洗，分别洗涤3次或4～8次（前面用经滤过的蒸馏水，最后一次用滤过的注射用水）。

要求：洗好的安瓿不应挂水，灌滤过的注射用水澄明度应符合要求。第63页/共93页

（2）干燥（兼具灭菌作用）

方法：干热灭菌

温度：一般安瓿120～140℃，2～3h；需要装无菌操作或低温灭菌药液的安瓿160～170℃，一般3～6h（往往一夜）。第64页/共93页

工艺流程：

安瓿→洗涤→干燥

↓

注射用溶媒→配液→滤过→灌注→熔封→灭菌（检漏）

↓

包装←印字←质量检查

↓

成品中药提取物（或化学药品）、附加剂半成品质量检查第六节注射剂的制备第65页/共93页

1、中药的提取与精制（固体中间体的制备）

1.1提取

浸渍法（冷、热）

煎煮法

回流法

渗漉法

蒸馏法（共水蒸馏、通水蒸气蒸馏、水上蒸馏）

1.2精制

水提醇沉需经热处理、冷藏，以加速杂质的沉淀。

醇提水沉

萃取法

酸碱法第66页/共93页

◆药液中除鞣质的方法含有鞣质的注射剂肌注后，能使局部组织产生硬结（与蛋白质结合），造成疼痛，甚至会使组织坏死，因此，应除尽注射液中的鞣质。

目前常用的除鞣质方法有：

明胶沉淀法、醇溶液调pH法、聚酰胺吸附法。第67页/共93页

(1)明胶沉淀法

方法：

浓缩液（趁热）→加2～5%明胶溶液适量，调pH值4～5，滤过→沉淀（鞣质蛋白）

滤液→加乙醇，滤过(除去过量明胶)→滤液

本法缺点：①过滤速度慢。②鞣质蛋白沉淀时可能吸附有效成分,如黄酮、蒽醌等。为此，可用改良明胶法：

浓缩液（趁热）→加2～5%明胶溶液适量（调pH4～5）→放置→加乙醇→滤过→醇液最佳反应条件第68页/共93页

（2）醇溶液调pH法

方法：

浓缩液→加乙醇至含醇量达80％以上（冷藏、滤过）→醇液→加40%NaOH调pH8，滤过→沉淀（鞣质的钠盐）

醇液

本法不仅可去除鞣质，还可去掉树脂酸、芳香酸、蛋白质等。第69页/共93页

（3）聚酰胺吸附法

方法：

浓缩液→加乙醇（滤过）→醇液→通过聚酰胺柱→醇液

优点：

①除鞣质比较彻底，酰胺键与鞣质形成氢键的能力最强。

②保留有效成分较多。

③聚酰胺可以重复使用，用碱液来洗涤、再生。

缺点：聚酰胺也能与硝基化合物、羧酸、黄酮类、醌类化合物等形成氢键，产生吸附，造成这类化合物的损失。第70页/共93页

2、配液

为保证注射剂的质量，中药注射剂在配液前，必须首先制成固体状态的半成品，并制定其相应的质量标准，以此符合质量要求的固体半成品投料配液。第71页/共93页

（1）配液用具：陶瓷、不锈钢等材质所制的容器。

（2）药液浓度表示方法

●按有效成分浓度表示（mg/ml）—用于以有效成分或有效部位投料的注射剂。

●按提取物浓度表示（mg/ml）—用于以提取物（浸膏）投料的注射剂。

●按含药材量表示（每1ml含原药材多少克），如1:3，即每1ml含3g原药材，即300%。—用于以净药材或提取物投料的注射剂。第72页/共93页

（3）配液方法

●浓配法：将原料药物先加入部分溶媒配成浓溶液，加热、溶解、滤过后，再补加溶媒至足量，使其达到规定浓度。

本法适用于原料质量一般的大剂量注射剂的配制。

●稀配法：将原料药物加入所需的溶媒中，一次性配成所需浓度。

本法适用于原料质量较好的小剂量注射剂的配制。第73页/共93页

3、滤过滤过前一般应加活性炭，有脱色、助滤、除热原作用。

3.1滤过种类

吸附滤过（如石棉板）

薄层滤过（如微孔滤膜），孔道垂直。

过筛滤过

深层滤过（如垂熔滤器、砂滤棒），孔道

纵横交错（效果好）。第74页/共93页

3.2滤过步骤

先粗滤（布氏漏斗），后精滤（垂熔滤器、砂滤棒、微孔滤膜、超滤等）。

中药注射剂中往往有树脂类、糖类、粘液质类，可加助滤剂，先粗滤。常用助滤剂有：

纸浆：对有效成分吸附少

滑石粉：适合于含挥发油的注射剂

活性炭（较常用，既助滤，又能脱色和吸附热原）第75页/共93页

3.3滤过装置

加压、高低位静压过滤装置（质量好）

减压过滤装置（滤层易松动）

3.4滤器种类（精滤）

垂熔滤器：G1～G6，G6用于除菌，常用G3、G4。

砂滤棒：有快速、中速、慢速不同规格。

微孔滤膜：用于注射剂滤过的微孔滤膜孔径一般为0.65μm（注意正反面）。

超滤膜第76页/共93页

4、灌封（灌注与封口）

（1）灌注要求：剂量准确，药液不沾瓶口。为了保证使用时剂量的准确，注入安瓿的量应比标示量略多（约多7.5%）。

（2）封口要求：熔封严密不漏气。顶端圆整、光滑，无尖头或小泡。

封口方法：拦腰封口（拉丝封口）、顶端封口，前者较严密。第77页/共93页

5、灭菌与检漏

5.1灭菌以前常用煮沸灭菌或流通蒸汽灭菌（100℃）：

1～5ml安瓿：100℃，30min。

10～20ml安瓿：100℃，45min。

如果成分不耐热：100℃，15min。

如果成分耐热：115℃，30min,热压灭菌（灭菌最彻底）。现多采用热压灭菌法。第78页/共93页

5.2检漏如果熔封不严，有微小的裂缝或毛细孔存在，则微生物可以进入安瓿内，且药物也可泄漏出来，严重影响药品质量。

方法：灭菌后，趁热将安瓿置冷水或有色溶液中（无色药液，置亚甲蓝等有色溶液中；有色药液，置冷水中。），若安瓿内药液体积明显变大，或由无色变成有色，或原来的有色液明显变浅，则表示熔封不严密。（现有一种灭菌、检漏两用的灭菌器）第79页/共93页

6、质量检查主要包括：装量检查、澄明度检查、热原检查、无菌检查及其它有关物质检查等。

7、印字包装质量检查合格的注射液应在安瓿上印字，其内容包括：品名、规格、批号等。印字以后，装盒包装。第80页/共93页第七节中药注射剂存在的主要质量

问题及其原因（解决办法）

1、澄明度问题（在灭菌后或在贮藏过程中产生浑浊或沉淀）

原因：（1）杂质未除尽。（2）药液的pH值不合适。（3）所用的附加剂不合适。

2、疗效不稳定

原因：（1）原料药材基原有误或质量不佳。（2）剂量不足。（3）提取精制方法不规范。（4）有效成分的溶解度不佳。第81页/共93页

3、刺激性问题

原因：（1）鞣质未除尽。（2）有效成份本身有刺激性，如大蒜中的大蒜辣素，黄芩中的黄芩素，白头翁中的原白头翁脑等。（3）药液pH值不当。（4）药液渗透压不当。第82页/共93页第八节输液剂

1、概念输液剂是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，俗称“大输液”。一次输入剂量一般为100ml～数千ml。（安瓿装的小剂量注射剂又俗称“小针剂”）

2、用途（1）用于不能进食的病人，补充营养、能量、水分。（2）用于脱水及电解质紊乱的病人，补充水分、电解质。（3）用于休克病人，补充血容量，维持血压。（4）用于一些急性病患者，作为药物载体，起速效作用。第83页/共93页3、质量要求

基本同小针剂，但要求更高，表现在：

（1）应调节适宜的pＨ值（与血浆相同）。

（2）应具有适宜的渗