清洁验证新版GMP附录

清洁验证新版GMP附录第一页，共96页。怎样才算洗干净？怎样才能洗干净？是不是洗干净就可以了？需要解决的问题2第二页，共96页。定义：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效地清洁设备，使之符合药品生产要求。法规要求：第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素（2010版GMP正文）清洁验证定义3第三页，共96页。清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物(可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物)达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性，为了确保清洁的有效，以确保后续产品中没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，以致影响患者的用药安全必须对清洁方法进行验证。

清洁验证的目的4第四页，共96页。直接接触药品的设备第三十八条

为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。（2010版GMP附录：确认与验证）清洁验证的范围5第五页，共96页。需要考虑-工艺表面

产品可能转移到的非接触部件，如烘箱的风扇、加热装置、密封、法兰、搅拌轴等清洁验证的范围6第六页，共96页。当清洁只用于同一产品的不同批次生产中（或在原料生产中同一中间体的不同批）时，公司只需要满足设备“看的见的清洁”即可，这种批次清洁工艺无需验证。（FDA清洁工艺验证1993年7月）清洁验证的范围7第七页，共96页。专用生产设备第四十九条

如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。（附录：确认与验证）

限度太低，不能检测

清洗不干净

不宜清洗的附件：如滤器、滤袋等清洁验证的范围8第八页，共96页。第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。（附录：确认与验证）清洁验证的范围9第九页，共96页。设备和设施设计：

设计是否易于清洗与检查?是否对自动系统进行了验证(e.g.在线清洗系统)?清洗规程的管理：清洗规程是否全面、详细、准确并且批准？是否定期对清洗规程进行回顾？相关验证：

分析仪器是否经过验证？清洁分析方法是否经过验证？清洁验证的预先要求

10第十页，共96页。第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（GMP正文）

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；共线产品评估11第十一页，共96页。共线产品评估12第十二页，共96页。设备清洁属性确认与验证13第十三页，共96页。设备有在线清洁功能，应确保冻干箱和冷阱所有地方清洗到，应确保无死角，清洗能覆盖箱体内表面-板层可实现动态清洗，在机房与无菌室内均设有控制升降按钮-透视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行清洗具体化用户需求-总体要求14第十四页，共96页。冻干箱前箱箱体-采用进口AISI316L不锈钢制造-箱体内部所有转角均应圆弧过渡，且圆弧角R≥50mm，Ra≤0.4µm。-箱底有一定倾斜度，排水口与排除阀的距离尽可能短，排水口有一个金属过滤网。板层-采用AISI316L不锈钢制造-板层应坚固平整，板层平整度应小于±0.3mm/m2,表面Ra≤0.4µm冷阱-冷阱材质为进口AISI316L不锈钢，内部部件不允许用有色金属制造，内表面Ra≤0.4µm。管路焊接无毛刺具体化用户需求-材质及加工要求15第十五页，共96页。清洗管道及阀门-设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与盲管，各工位清洗效果均可验证-管道材质应为AISI316L不锈钢，全部采用自动焊接，内窥镜检查-连接应用快接头，并用卫生级密封垫密封，不得有螺纹连接方式-进水阀门要采用卫生级阀门，材质应为316L，要能耐受蒸汽灭菌高温，重要阀门需有信号反馈-清洗水的控制应采用卫生级隔膜阀。隔膜阀的膜片应为PTFE材质-在线清洗需具有清洗水取样口具体化用户需求-材质及加工要求16第十六页，共96页。可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件，清洗程序通过三级密码权限保护操作方便：手动和自动可切换清洗管道及结构设计必须考虑对冻干箱和冷阱分布清洗冻干小门在执行清洗与灭菌等程序前必须具有自锁功能具体化用户需求-清洗程序17第十七页，共96页。现阶段部分企业的DQ模式

CIP用户需求是否1在线清洁，箱体内清洗面积全覆盖√2板层可实现动态清洗，在机房内与无菌室内均设有控制升降按钮√3视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行清洗√4操作方便：手动和自动，可切换√5应确保冻干箱和冷阱所有地方都能清洗到，确保无死角√6管道材质应为AISI316L不锈钢，全部采用自动焊接，内窥镜检查√7可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件，清洗程序通过三级密码权限保护√8设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与盲管，各工位清洗效果均可验证√18第十八页，共96页。设计确认19第十九页，共96页。产品污染来源20第二十页，共96页。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。GMP201021第二十一页，共96页。第四十一条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。GMP2010附录：确认与验证22第二十二页，共96页。清洁原理23第二十三页，共96页。清洁规程24第二十四页，共96页。清洁规程25第二十五页，共96页。清洁形式26第二十六页，共96页。清洁形式27第二十七页，共96页。设备拆装清洁难点清洁规程28第二十八页，共96页。不能被喷淋头覆盖且不能在回流过程中被有效搅拌覆盖的产品接触面容易和产品发生机械摩擦（积压、研磨等）的面和点，例如：耙式干燥器搅拌桨叶、压滤机的搅拌桨叶容易被产品渗透，积累物料的机械连接处，例如：垫圈，部件间缝隙等处设备表面不规整，不平整处滤板表面，例如：多孔金属烧结板历史经验显示难清洁处目视清洁有困难处清洁难点-示例29第二十九页，共96页。

清洁规程清洁前清洁清洁后生产安排清洁前等待30第三十页，共96页。清洁记录31第三十一页，共96页。如何验证清洁程序32第三十二页，共96页。第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。GMP附录：确认和验证33第三十三页，共96页。可以对单一产品和产品组进行清洁程序验证。产品组包括产品、中间产物和相似组分。产品分类时考虑下列因素但不限于：产品活性和剂量毒性工艺残留物的批量，连续生产的批号工艺残留物的化学和物理特性（如：溶解性、粘性）工艺时间（如：工艺步骤的连续周期性生产时间）实验室的挑战性试验结果产品的清洁经验产品分组验证的前提必须是产品在相同的设备组中生产，用同样的清洁程序清洁。同类产品中的最差成员的验证接受标准可作为同类产品所有产品的验证接受标准。产品分组34第三十四页，共96页。产品分组案例35第三十五页，共96页。设备分组36第三十六页，共96页。设备分组案例37第三十七页，共96页。设备分组案例38第三十八页，共96页。专用设备39第三十九页，共96页。第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。第四十三条

应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。

（GMP2010附录：确认与验证）评定、设定可接受标准40第四十页，共96页。活性物质残留清洁剂残留微生物

-内毒素需要考虑的因素41第四十一页，共96页。1.目检2.活性物质残留3.清洁剂残留4.微生物残留接受标准和限度计算42第四十二页，共96页。确保在清洁程序执行后，没有可见的残留、异物、外来物质和积水或溶剂痕迹。目检检查需要第二个人来确认。第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。（附录：确认与验证）目检43第四十三页，共96页。活性物质残留0.1%日治疗剂量10ppm基于ADE值来计算最大残留量基于毒性数据的计算标准（LD50）44第四十四页，共96页。通常以下两个标准被广泛应用于清洁验证接受限的计算0.1%日治疗剂量10ppm

但是：这些接受限既没有充分考虑到药品的药理学和毒理学数据，也没有考虑治疗周期，有可能：过于严格或控制不足。活性物质残留45第四十五页，共96页。ADE（AcceptableDailyExposure日可接受剂量）/PDE（PermittedDailyExposure）定义

个体在规定的最长持续时间使用携带污染物的药品，在该剂量或低于该剂量下不太可能有害健康事件或不良的生理作用。如果不能可靠的估计该持续期，假设为终生使用。活性物质残留46第四十六页，共96页。欧盟共享设施生产药品指南-草案，一个需要应用临床数据的科学方法ADE/PDE被建议运用到清洁验证的接受限当中《Guidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities》活性物质残留47第四十七页，共96页。10.6.1.TherapeuticmacromoleculesandpeptidesareknowntodegradeanddenaturewhenexposedtopHextremesand/orheat,andmaybecomepharmacologicallyinactive.Atoxicologicalevaluationmaythereforenotbeapplicableinthesecircumstances.（欧盟GMP附录15）已知大分子和多肽类药物当暴露在极性pH和/或加热的环境下会降解失活，因此在这种情况下不需要进行毒性评价。生物制品活性物质残留48第四十八页，共96页。微生物（内毒素）去除水平-取决后续产品的需求无菌-最终灭菌-非最终灭菌-给药途径非无菌微生物49第四十九页，共96页。控制再污染和繁殖第四十三条

应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。（附录）

第八十四条...保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限…（正文）第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。（正文）微生物50第五十页，共96页。第四十四条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。附录：确认与验证51第五十一页，共96页。如何验证清洁程序52第五十二页，共96页。第四十条

清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。第四十八条

对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。GMP2010附录确认与验证53第五十三页，共96页。清洁验证：保证针对某个产品和设备的清洁程序的有效性和一致性的过程需要证明重复性通常用于产品的商业化生产过程清洁确认确定针对特定清洁活动的清洁程序的有效性的质量控制活动通常为一次性活动通常适用于临床样品生产阶段，或商业化生产中生产频率极低的产品

清洁验证与清洁确认54第五十四页，共96页。第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。GMP2010附录确认与验证55第五十五页，共96页。0.1%日治疗剂量-在后续产品的日最大剂量中，不得超过前续产品日最小剂量的0.1%依据0.1%日治疗剂量计算API接受限度56第五十六页，共96页。依据0.1%日治疗剂量计算API接受限度57第五十七页，共96页。依据0.1%日治疗剂量计算API接受限度58第五十八页，共96页。依据10ppm计算API接受限度59第五十九页，共96页。依据10ppm计算API接受限度60第六十页，共96页。依据ADE值计算API接受限度61第六十一页，共96页。依据ADE值计算API接受限度62第六十二页，共96页。依据基于毒性数据的计算标准（LD50）计算API接受限度63第六十三页，共96页。依据基于毒性数据的计算标准（LD50）计算API接受限度64第六十四页，共96页。擦拭残留值0.1%剂量5.15µg/cm210ppm1.47µg/cm2ADE2.06µg/cm2LD502.52µg/cm2数据比较65第六十五页，共96页。依据基于毒性数据的计算标准（LD50）计算清洁剂接受限度66第六十六页，共96页。依据ADE值计算清洁剂接受限度67第六十七页，共96页。

污染不总是均匀分布的设备表面残留可接受标准需要考虑工艺设备链中共用设备的总接触面积需要考虑的问题68第六十八页，共96页。取样点-污染物残留测试取样点-目视检查重点（容易残留，不易清洗）取样方法

取样方案69第六十九页，共96页。第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。GMP2010附录确认与验证70第七十页，共96页。取样点应设计在最难清洁的地方。例如：管子的死角、桨板、容器的底部、阀门、靠近垫圈或密封圈的地方、靠近排水的地方、喷嘴。关键点：了解设备的材质和结构取样点选择71第七十一页，共96页。取样点选择实例72第七十二页，共96页。取样点选择实例73第七十三页，共96页。取样点选择实例74第七十四页，共96页。取样程序75第七十五页，共96页。取样程序76第七十六页，共96页。取样方法-淋洗法能够覆盖更大面积主要应用于难以接触的表面取样目标物质不溶解则没有意义-擦拭法直接

稳定性？人员培训取样程序77第七十七页，共96页。第四十七条应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。GMP附录确认与验证78第七十八页，共96页。回收率研究

一个结合取样方法和分析方法的实验室研究，以确定表面特定残留的定量回收。

取样前必须结合以下要素，实施工艺残留和清洁剂的实验室取样回收率研究：工艺残留（全部设备工艺过程中的工艺残留需要展现，在清洁程序使用的清洁剂也一样）取样方法-擦拭-淋洗试样材料（例如：不锈钢，硅橡胶）

回收率测试79第七十九页，共96页。手工操作-人员培训-可重复性：两位操作人员分别进行擦拭样品测试，每人重复3次测试表面-与清洁验证的设备表面相对应，例如：不锈钢，玻璃，特氟龙等操作过程-阴性对照（去除棉对结果的影响）尽量确保擦拭回收率实验参数与清洁验证相同，例如：人员，解析溶剂，棉签类型，设备表面，操作过程擦拭样品回收率-考虑因素80第八十页，共96页。对于有记录（药品标准或者MerckIndex中定义的）可溶解的残留物，且在溶解限度以下使用良好，不与设备材质反应，不被吸收或不被吸收入材质结构内，则不要求做淋洗回收研究。如果没有做回收研究，则必须记录原因并由质量部门批准。实验室淋洗研究只能通过使用相同的淋洗溶剂模拟在生产设备上的淋洗。其他参数应与生产上相同或取最差情况（如接触时间和温度）。用于测试的代表性材质必须基于风险或最差情况的方法。淋洗样品回收率-考虑因素81第八十一页，共96页。回收率范围进一步纠正测试分析结果的行动及应用>120%要求评估并做进一步研究测试，改进回收率至最多120%。如无法改进，需做书面说明以使用该取样规程并结合分析技术。测试结果不使用纠正因子。100-120%分析接受限度或结果不使用纠正因子80-99%分析可接受限度或结果必须根据百分回收率校正。校正通过MAC接受限乘以以小数表示的百分回收率或通过检测结果除以以小数表示的百分回收率得到50-79%需要评估为何百分回收率小于80%。分析可接受限度或结果必须根据百分回收率校正。校正通过MAC接受限乘以以小数表示的百分回收率或通过检测结果除以以小数表示的百分回收率得到<50%需要评估和进一步的研究以将百分回收率提高至≥50%。如无法提高，必须选择其他方法。回收率范围82第八十二页，共96页。分析方法必须验证或确认。分析方法对被分析物最好有选择性，而且要有足够的灵敏度以能检测到低于接受标准的低浓度样品。非选择性的方法如TOC（总有机含量）、pH值和电导性可用于分析清洁剂残留、维生素和额外的成分（现阶段没有足够灵敏和特异性方法可供选择）。分析方法83第八十三页，共96页。借鉴法定分析方法-专属性方法：含量测定方法-非专属性方法：TOC和电导重新开发分析方法清洁验证采用的分析方法来源84第八十四页，共96页。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：

（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：

1.采用新的检验方法；

2.检验方法需变更的；

3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；

4.法规规定的其他需要验证的检验方法。

（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；

关于分析方法验证和确认的规范要求85第八十五页，共96页。含量测定目标浓度-常量

-半微量清洁验证目标浓度-微量

-痕迹量新增干扰因素

-清洁剂、消毒剂借鉴法定分析方法-产品含量测定方法86第八十六页，共96页。清洁验证方案必须至少包含以下内容：先前的验证历史，如适用被清洁的产品的信息：产品名称待验证的清洁程序和设备清洁验证策略其它相关的参考文件，如SOP/MOA（分析方法）取样点详细的信息、位置和理由待清洁（设备）和清洁（设备）放置时间取样技术清晰地定义接受标准文件-清洁验证方案87第八十七页，共96页。复核并总结所有收集到的数据包括取样信息验证过程中所有相关区域的签名评估清洁程序的验证状态如果在同一个验证活动中，发生偏差，则需报告偏