镇静催眠药抗癫痫药和精神障碍治疗药

镇静催眠药抗癫痫药和精神障碍治疗药第1页，共113页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物第2页，共113页，2023年，2月20日，星期二1.苯二氮卓类药物Benzodiazepines发展及结构类型构效关系作用机制体内代谢理化通性代表药物：地西泮第3页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型①1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。②具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。第4页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型③氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小，其发现纯属偶然目标产物误认产物第5页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型④经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物第6页，共113页，2023年，2月20日，星期二R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮第7页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑤在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam第8页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑥在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam第9页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑦在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam第10页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑧以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam第11页，共113页，2023年，2月20日，星期二苯二氮卓类药物的结构类型第12页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).苯二氮卓类药物的构效关系A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降第13页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).苯二氮卓类药物的构效关系B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降第14页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).苯二氮卓类药物的构效关系B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性第15页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).苯二氮卓类药物的构效关系C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低第16页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).苯二氮卓类药物的构效关系3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱，假平伏键第17页，共113页，2023年，2月20日，星期二3).苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。第18页，共113页，2023年，2月20日，星期二第19页，共113页，2023年，2月20日，星期二苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼Flumazenil

单独使用无活性第20页，共113页，2023年，2月20日，星期二4).苯二氮卓类药物的体内代谢第21页，共113页，2023年，2月20日，星期二5).苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解第22页，共113页，2023年，2月20日，星期二6).苯二氮卓类药物的代表药物地西泮Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性第23页，共113页，2023年，2月20日，星期二ChemicalnameofDiazepam7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

3H-or1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-第24页，共113页，2023年，2月20日，星期二6).苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线第25页，共113页，2023年，2月20日，星期二选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药唑吡坦Zolpidem第26页，共113页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物第27页，共113页，2023年，2月20日，星期二2.巴比妥类药物Barbiturates结构分类理化通性构效关系体内代谢代表药物：苯巴比妥第28页，共113页，2023年，2月20日，星期二1).巴比妥类药物的结构巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates第29页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).巴比妥类药物的分类（1）名称R1

R2

R3

X作用时间用途巴比妥BarbitalC2H5

C2H5

HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥PhenobarbitalC2H5

C6H5

HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫第30页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).巴比妥类药物的分类（2）名称R1

R2

R3

X作用时间用途异戊巴比妥AmobarbitalC2H5

CH2CH2CH(CH3)2

HO中效2-8h镇静、催眠、麻醉前给药环己巴比妥CyclobarbitalC2H5

HO中效2-8h镇静、催眠第31页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).巴比妥类药物的分类（3）名称R1

R2

R3

X作用时间用途司可巴比妥SecobarbitalCH2CH=CH2

HO短效1-4h催眠、麻醉前给药戊巴比妥PentobarbitalC2H5

HO短效2-4h催眠、麻醉前给药第32页，共113页，2023年，2月20日，星期二2).巴比妥类药物的分类（4）名称R1

R2

R3

X作用时间用途海索比妥HexobarbitalCH3

CH3

O超短效1h催眠、静脉麻醉药硫喷妥钠ThiopentalsodiumC2H5

H-S-Na超短效0.75h催眠、静脉麻醉药第33页，共113页，2023年，2月20日，星期二3).巴比妥类药物的理化通性互变异构性酸性易水解性第34页，共113页，2023年，2月20日，星期二巴比妥类药物的互变异构内酰胺Lactam内酰亚胺LactimBarbituricacidMonolactimDilactimTrilactim第35页，共113页，2023年，2月20日，星期二巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。第36页，共113页，2023年，2月20日，星期二巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速+CO2第37页，共113页，2023年，2月20日，星期二4).巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响第38页，共113页，2023年，2月20日，星期二酸性解离常数对药物作用的影响名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－100无效第39页，共113页，2023年，2月20日，星期二脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4~10，最好7~8烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失第40页，共113页，2023年，2月20日，星期二脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失第41页，共113页，2023年，2月20日，星期二5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（1）第42页，共113页，2023年，2月20日，星期二4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（2）第43页，共113页，2023年，2月20日，星期二4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（3）第44页，共113页，2023年，2月20日，星期二4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环第45页，共113页，2023年，2月20日，星期二4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫第46页，共113页，2023年，2月20日，星期二4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N－脱烃基第47页，共113页，2023年，2月20日，星期二巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡第48页，共113页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物第49页，共113页，2023年，2月20日，星期二3.其它类镇静催眠药（1）醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类喹唑酮类第50页，共113页，2023年，2月20日，星期二3.其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide,DSIP

Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素Melatonin第51页，共113页，2023年，2月20日，星期二第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics第二节抗癫痫药Antiepileptics第三节精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs第52页，共113页，2023年，2月20日，星期二抗癫痫药Antiepileptics巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类氨基酸类其它类型第53页，共113页，2023年，2月20日，星期二1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥Phenobarbital1912年用于抗大发作过量引发惊厥甲苯比妥Mephobarbital1935年美沙比妥Metharbital1952年第54页，共113页，2023年，2月20日，星期二1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥Phenobarbital扑米酮Primidone1954年上市毒性降低抗惊谱广第55页，共113页，2023年，2月20日，星期二2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类Hydantoins苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)

1938年上市大发作，精神运动型发作诱发小发作抗外周神经痛，抗室性心律失常生效慢，用于维持和预防发作消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因Mephenytoin乙苯妥因Ethotoin1947年1957年第56页，共113页，2023年，2月20日，星期二2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁唑烷双酮类Oxazolidinediones三甲双酮Trimethadione甲乙双酮Paramethadione1946年1949年小发作肝、肾、骨髓毒性大第57页，共113页，2023年，2月20日，星期二2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类Succinimides苯琥胺Phensuximide甲琥胺Methsuximide1953年1957年乙琥胺Ethosuximide1960年小发作首选第58页，共113页，2023年，2月20日，星期二2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物苯乙酰脲Phenacemide1951年第59页，共113页，2023年，2月20日，星期二结构类型替换部分X代表药物巴比妥类Bariturates苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠Phenytoinsodium噁唑烷双酮类Oxazolidinediones三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类Succinimides乙琥胺Ethosuximide开环类似物苯乙酰脲Phenacemide第60页，共113页，2023年，2月20日，星期二3、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam难治性癫痫氯硝西泮Clonazepam劳拉西泮Lorazepam癫痫持续状态，咪达唑仑Midazolam第61页，共113页，2023年，2月20日，星期二4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药

卡马西平奥卡西平CarbamazepineOxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性第62页，共113页，2023年，2月20日，星期二5、脂肪羧酸类抗癫痫药

丙戊酸钠丙戊酰胺SodiumvalproateValpromide1978年，广谱低毒增加脑内GABA浓度第63页，共113页，2023年，2月20日，星期二6、氨基酸类抗癫痫药（1）GABA体内生物合成及代谢第64页，共113页，2023年，2月20日，星期二6、氨基酸类抗癫痫药（2）拟GABA药物卤加比Halogabide加巴喷丁Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调第65页，共113页，2023年，2月20日，星期二Halogabide的脑内代谢第66页，共113页，2023年，2月20日，星期二6、氨基酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨己烯酸Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫第67页，共113页，2023年，2月20日，星期二7、其它类型抗癫痫药（1）GABA再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基酸释放第68页，共113页，2023年，2月20日，星期二7、其它类型抗癫痫药（2）第69页，共113页，2023年，2月20日，星期二抗癫痫药的临床应用第70页，共113页，2023年，2月20日，星期二第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics第二节抗癫痫药Antiepileptics第三节精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs第71页，共113页，2023年，2月20日，星期二发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药第72页，共113页，2023年，2月20日，星期二发展历史1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1960年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的第73页，共113页，2023年，2月20日，星期二精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs一、抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）二、抗焦虑药Antianxietydrugs三、抗抑郁药Antidepressantdrugs四、抗燥狂药Antimanicdrugs第74页，共113页，2023年，2月20日，星期二一、抗精神病药Antipsychoticdrugs-1

（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）吩噻嗪类Phenothiazines噻吨类Thioxanthenes丁酰苯类Butyrophenones二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines第75页，共113页，2023年，2月20日，星期二一、抗精神病药Antipsychoticdrugs-2

（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）苯酰胺类Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氢化吲哚酮类Hydroindolones第76页，共113页，2023年，2月20日，星期二1、吩噻嗪类Phenothiazines抗精神病药1)、结构及作用2)、构效关系3)、体内代谢4)、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪第77页，共113页，2023年，2月20日，星期二1)、吩噻嗪类药物的结构及作用

由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪Promethazine吩噻嗪类药物第78页，共113页，2023年，2月20日，星期二药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静FluphenazineCF350第79页，共113页，2023年，2月20日，星期二药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3第80页，共113页，2023年，2月20日，星期二2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）①吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐第81页，共113页，2023年，2月20日，星期二2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）②烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强第82页，共113页，2023年，2月20日，星期二2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3）③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类第83页，共113页，2023年，2月20日，星期二①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应②立体专属性：B区>C区>A区③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体与多巴胺受体结合：第84页，共113页，2023年，2月20日，星期二④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应第85页，共113页，2023年，2月20日，星期二3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）第86页，共113页，2023年，2月20日，星期二5)、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应第87页，共113页，2023年，2月20日，星期二2、噻吨类Thioxanthenes抗精神病药（1）药名RX氯普噻吨ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl第88页，共113页，2023年，2月20日，星期二2、噻吨类Thioxanthenes抗精神病药（2）几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般cis>trans第89页，共113页，2023年，2月20日，星期二3、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药（1）药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH第90页，共113页，2023年，2月20日，星期二3、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药（2）药名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2第91页，共113页，2023年，2月20日，星期二3、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药（3）第92页，共113页，2023年，2月20日，星期二3、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药（4）第93页，共113页，2023年，2月20日，星期二丁酰苯类药物的构效关系第94页，共113页，2023年，2月20日，星期二4、二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines

长效抗精神病药（1）第95页，共113页，2023年，2月20日，星期二4、二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines

长效抗精神病药（2）第96页，共113页，2023年，2月20日，星期二5、苯酰胺类Benzamides抗精神病药（1）

选择性多巴胺D2受体拮抗剂第97页，共113页，2023年，2月20日，星期二5、苯酰胺类Benzamides抗精神病药（2）

选择性多巴胺D2受体拮抗剂第98页，共113页，2023年，2月20日，星期二6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平Amoxa