生物相容性及生物学评价全解

生物相容性及生物学评价全解第1页/共31页1.1人体生理环境生物学环境：处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，其中包括体液（组织液、血浆等）、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。人体的生理环境：体温为37℃，由水、电解质、血糖、蛋白质等构成相对稳定的内环境。细胞外液的4/5存在于血管外构成组织液，1/5在血管内，即血浆。正常人全血的相对密度为1.050-1.060，粘度为4-5（通常以水的粘度为1作为标准进行计算）。血浆的渗透压约为313mOsm/L，pH值为7.35-7.45。模拟人体生理环境的溶液：有机酸、蛋白质、酯、生物原分子、电解质、溶解氧、氮化合物以及可溶性碳酸盐的NaCl水溶液，浓度约为0.1mol/L，溶液的pH值约为5.5（±0.2）的溶液。第一节：生物相容性的基本概念

第2页/共31页1.2生物相容性定义及分类1）生物相容性定义

生物材料在宿主的特定环境和部位，与宿主直接或间接接触时所产生相互反应的能力，是材料能耐受宿主整个系统作用而保持相对稳定、不被排斥和破坏的生物学特性。 材料与宿主产生相互作用所涉及生物化学、生物力学和生物电学三个反应系统。2）生物相容性分类 生物相容性可以分为两类：组织相容性和血液相容性

第3页/共31页组织相容性定义：材料与组织器官接触时所产生相互反应的能力。生物材料要求不能被组织所侵蚀，材料与组织之间应有一种亲和能力。对于骨植入材料具体表现为生物材料和生物体结缔组织中的胶原结合成为一体，并能保持长时间稳定牢固的结合。某些材料长期植入机体仍然会对组织细胞产生影响，甚至诱发肿瘤的发生，只是不同的生物材料制成的人工器官植入体内诱发肿瘤的潜伏期有所不同而已。生物材料的组织相容性还与材料的形状和表面粗糙程度有关。第4页/共31页

血液相容性定义：

生物材料与血液接触所产生相互反应的能力。具有良好血液相容性的材料或器械是在与血液接触行使其功能时不会引起有害反应第5页/共31页1.3

材料在生物体内的反应材料在生物体内的反应包括两个方面：宿主反应和材料反应。宿主反应：宿主对植入体材料作出的生理反应，主要包括血液反应、组织反应。材料反应：植入体材料在生物环境中发生的各种物理和化学反应。图2-1几种植入材料表面在生物材料环境下常见的变化第6页/共31页A．宿主反应B．材料反应1.局部a.血液-材料的反应b.蛋白质的吸收c.凝结d.纤维蛋白溶解e.血小板的粘着，活化，释放f.补体系统活化h.溶血现象i.毒性j.改变了正常的愈合k.包成囊状l.外来体的反应m.感染o.形成肿瘤2..全身反应与补体系统a．形成血栓b．植入体元素在血液中数量增加c．高度过敏症d．淋巴颗粒的传输1.物理机制的反应a.摩擦磨损b．疲劳损伤c．应力腐蚀引起断裂d．腐蚀e．降解及分解2.生理反应a．吸收组织物质b．酶的降解c.钙化第7页/共31页金属植入物表面分子水平的反应第8页/共31页第二节材料的血液相容性

bloodcompatibility

第9页/共31页2.1材料与血液的相互作用：1）生物材料可能引起的血液的变化：生物材料的界面现象（在材料的表面首先吸附血浆蛋白，包括白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原等）；溶血、白细胞减少等细胞水平的反映；凝血系统、纤溶系统激活等血浆蛋白水平反映；免疫成分的改变、补体的激活以及血小板受体的释放等分子水平的反映。适宜的血液相容性材料应不损伤血液成分和功能。第10页/共31页2）材料与血液的相互作用过程:材料与血液接触后的相互作用可分为3个阶段:

第一阶段:血液与材料相互作用的初期，材料表面和血液都发生了变化。一方面，在材料表面粘附蛋白质、细胞及其他血液成分，同时由于材料与水接触以及蛋白质在材料表面的粘附引起材料表面的链段发生重排，形成新的表面;另一方面，材料与血液接触引起血液内凝血、溶纤、补体等系统的激活以及血细胞功能的改变。此时的血液已不同于没有接触材料时的血液。第一阶段一般为2小时。第11页/共31页第二阶段:材料与血液的相互作用取决于新形成的材料表面与接触材料后的血液。在此期间，材料表面继续发生明显的变化。这一变化可以是良性的变化，也可能是恶性的变化。良性变化指材料表面形成惰性表面，恶性变化指材料表面形成血栓等。第二阶段血液也发生许多变化，还可引起体液及细胞成分的变化。这一时期一般为两周。第12页/共31页第三阶段:在此阶段，材料表面与血液均要发生变化。材料表面的变化，同样分为良性与恶性两种。假内膜表面的上皮化即属良性变化。恶性变化指形成肉芽或发生钙化。第13页/共31页第14页/共31页2.2材料诱发血栓形成的可能机制材料表面与血液接触后，首先是蛋白质层和脂质吸附在材料表面上，这些分子发生构象上的变化，导致血液中各成分发生相互作用；一方面触发以凝血因子活化为起点的内源性凝固反应；另一方面使血小板、红血球等细胞成分附着于蛋白质表面，被黏附的血小板发生变形，这些变化使血小板放出能促进凝血系统活化的因子，产生凝血反应。第15页/共31页对于一种抗凝血生物材料来说，其表面既能抑制凝血因子的活化，又能防止血小板的粘附、释放和聚集，缺一不可。第16页/共31页2.3材料或器械影响血液相容性的可能因素影响血液凝固（血栓形成）有三大要素：血液化学、血液接触的表面、血液流动形式。因此材料或器械影响血液相容性的可能因素有：1)材料的性质:材料的本体和表面特性2)材料或器械的外形与尺寸第17页/共31页1）材料性能的影响本体性能的影响：Ni引起癌变，碳素材料抗血栓性能好，聚氨酯抗凝血性较好。表面性能的影响：表面形貌：表面粗糙度、表面织构、多孔性。材料表面越粗糙，暴露在血液上的面积越大，凝血的可能性也就越大，但如果在0,1~2UM的范围内存在不均匀结构，可提高材料的抗凝血性能表面成分：例如表面涂覆碳素材料可抗血栓第18页/共31页血管支架表面改性薄膜无机惰性薄膜提高支架的抗血栓性能贵金属涂层碳化物涂层类金刚石薄膜类金刚石薄膜血小板粘附与活化CoatedUncoated第19页/共31页材料设计与制备多学科：涉及材料、力学、有限元分析、机械、激光加工等2)材料的外形与尺寸的影响

第20页/共31页2.4提高材料血液相容性的技术—表面改性利用各种物理和化学的方法对材料的表面进行处理可以提高材料的抗血栓性能（血液相容性）可以从以下几个方向来考虑：促进伪内膜形成；抑制血小板体系的活化；抑制凝固体系的活化；促进血栓溶解。第21页/共31页几种提高血液相容性的表面改性技术:1）增加表面亲水性，降低表面与血液成分的相互作用。表面的亲水性及自由能对血液成分的吸附，变性等有密切联系。提高材料表面的亲水性，使表面自由能降低到接近血管内膜的表面自由能值可取得抗血栓性能。例如在表面接枝聚乙二醇（PEG）侧链：PEG与水的低界面自由能，独特的溶液性质和分子构象，亲水性、表面流动性以及PEG的空间稳定效应使其具有较好的血液相容性。第22页/共31页2）材料表面带负电荷：正常人体血管壁内皮细胞的ε电位值为负值，血液中的红细胞，白细胞及血小板等均带负电荷，因此不易发生粘附。高分子材料表面电荷的正负由其功能团类型决定，利用这一点，可以进行特定的设计使材料表面带上负电荷，从而减少血栓的形成。第23页/共31页3）对表面进行伪修饰，使其不被血液视为异物，例如材料的血管内皮化、血蛋白钝化及磷脂样表面等；第24页/共31页血管内皮细胞对于抗凝血起了很重要的作用，可以认为是一种完美的血液相容性的表面。因此研究者在人工血管表面覆盖内皮细胞来改善其血液的相容性。由于材料对白蛋白吸附后不易粘附血小板，则可在表现覆盖一层白蛋白来对材料进行伪饰，称为白蛋白钝化。在表面引入磷脂酰胆碱为极性头端来模拟红细胞膜的血液相容性。磷脂酰胆碱第25页/共31页4）材料表面引入生物活性物质

在外源性材料表面固化某些干扰血液与表面相互作用的物质可改善其血液相容性。常用的抗凝血剂有肝素、白蛋白和柠檬酸盐。第26页/共31页血液相容性评价及实验方法血液相容性评价目前以凝血与溶血作为主要内容。包括1）材料表面理化特性，2）血浆蛋白的竞争吸附，3）血小板的粘附与激活，4）红细胞、白细胞的粘附、变形与激活，5）内源性凝固系统的接触活化，6）溶纤系统激活。7）酶激活8）补体系统激活第27页/共31页建立了4类评价及实验方法：1）材料表面特征表征法2）体外试验法3）动物实验法4）体内试验法：进入临