投药物作用的生物学基础

投药物作用的生物学基础第1页，共56页，2023年，2月20日，星期六第一节药物作用的生物学基础BiologicalBasisforDrugAction一、特异性药物与非特异性药物二、药物作用的生物靶点三、药物作用的体内过程四、理化性质对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响六、药物一受体作用的化学本质第2页，共56页，2023年，2月20日，星期六一、特异性药物与非特异性药物根据分子水平上的作用方式非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）第3页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响全身麻醉药有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响第4页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.特异性结构药物作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互关系排列活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关第5页，共56页，2023年，2月20日，星期六3.1药物的基本结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药效结构（Pharmacophore）第6页，共56页，2023年，2月20日，星期六3.2ReceptorAreceptorisamoleculeorapolymericstructureinoronacellthatspecificallyrecognizesandbindsacompoundactingasamolecularmessenger(neurotransmitter,hormone,lymphokine,lectin,drug,etc.).第7页，共56页，2023年，2月20日，星期六3.3药物化学学科的发展21S’Bioinformatics第8页，共56页，2023年，2月20日，星期六二、药物作用的生物靶点与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点主要有：受体，酶离子通道，核酸第9页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.已发现的药物靶点总数近450个不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数第10页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.以受体为靶点的药物药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。第11页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.1受体的亚型及新受体降低药物毒副作用作出了很大的贡献肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型组胺受体H1、H2、H3亚型5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型第12页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.2孤儿受体（orphanreceptor）编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基应用逆向分子药理学（reversemolecularpharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型为新药开发提供了更多的有效手段

第13页，共56页，2023年，2月20日，星期六3.以酶为靶点的药物酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用第14页，共56页，2023年，2月20日，星期六3.1酶抑制剂简介在现有的治疗药物中占有很重要的地位目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂第15页，共56页，2023年，2月20日，星期六3.2研究活跃的酶抑制剂降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂

第16页，共56页，2023年，2月20日，星期六4.以离子通道为靶点带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗第17页，共56页，2023年，2月20日，星期六4.1Na+、Ca2+离子通道药物I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等作用于Ca2+通道的药物有1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等第18页，共56页，2023年，2月20日，星期六

4.2

K+离子通道药物作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂治疗II型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道的拮抗剂第19页，共56页，2023年，2月20日，星期六5.以核酸为靶点由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。第20页，共56页，2023年，2月20日，星期六四、药物作用的体内过程第21页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.药物的动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关

口服抗疟药人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内第22页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.药物的药效学时相依赖于药物的特定的化学结构空间互补性结合点的化学键合

第23页，共56页，2023年，2月20日，星期六四、理化性质对药效的影响到达作用部位的浓度是药物活性的决定因素必须通过生物膜转运通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响第24页，共56页，2023年，2月20日，星期六第25页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.氺溶性与脂溶性药物作用于中枢神经系统，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性

第26页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.1药物口服吸收的示意图过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收。第27页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.2脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后非水相常用正辛醇第28页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.3用正辛醇作有机相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数目前广泛采用正辛醇可与药物形成氢键，其性能近似于生物膜化学性质稳定无紫外吸收，便于测定药物的浓度第29页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.4与脂溶性相关的化学结构非极性部分，导致药物的脂溶性增大较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等第30页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解药物的离子型和分子型在体液中同时存在通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用故药物应有适宜的解离度

第31页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.1离子型不易通过细胞膜1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）

第32页，共56页，2023年，2月20日，星期六计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定

第33页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.2弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收

第34页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.3弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收奎宁pKa（HB+)4.2麻黄碱pKa（HB+)9.6第35页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.4离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部

第36页，共56页，2023年，2月20日，星期六五、药物立体结构对药效的影响第37页，共56页，2023年，2月20日，星期六药物与受体的空间互补由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构官能团间的距离手征性中心及取代基空间排列的改变…

…

…

…强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合第38页，共56页，2023年，2月20日，星期六1.几何异构产生由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异

第39页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.光学异构光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质但其生理活性则有不同的情况

第40页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.1生物活性相同在有些药物中，光学异构体的药理作用相同（S）和（R）氯喹具有相同的抗疟活性

第41页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.2生物活性强弱不同左旋体和右旋体的生物活性不相同D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-体强800倍D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-体强12∽20倍，L-（+）-乙酰基-β-甲基胆碱对痛风的作用比D-（-）-异构体约高200倍

第42页，共56页，2023年，2月20日，星期六三点与受体结合药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求通过三点与受体结合

第43页，共56页，2023年，2月20日，星期六肾上腺素与受体结合示意图D-（-）肾上腺素与受体三点结合1）氨基2）苯环及其二个酚羟基3）侧键上的醇羟基L-异构体只能有两点结合第44页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.3生物活性类型不同扎考必利（R）体为5-HT3受体的拮抗剂（S）体为5-HT3受体的激动剂

第45页，共56页，2023年，2月20日，星期六2.4生物活性相反依托唑啉（-）-具有利尿作用（+）-有抗利尿作用

第46页，共56页，2023年，2月20日，星期六解释两个对映体在活性上的表现作用完全相同作用相同但强度（有无或大小）不同作用方式不同与药物的手性中心在受体结合中的部位有关药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同

第47页，共56页，2023年，2月20日，星期六光学活性对药代过程的影响生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运代谢酶多为光学活性的大分子可导致代谢速率和药效、毒性的差异

第48页，共56页，2023年，2月20日，星期六六、药物一受体作用的化学本质静电相互作用化学键连接范德华力疏水结合氢键

电荷转移物共价键第49页，共56页，2023年，2月20日，星期六药物-受体相互作用的