(5.2.1)-5.2降血糖药物药理学

第37章胰岛素及其他降血糖药教学要求掌握：胰岛素的药理作用，胰岛素的剂型，胰岛素的不良反应熟悉：胰岛素增敏剂，磺酰脲类，双胍类，α-葡萄糖甙酶抑制剂与餐时调节剂了解：以胰高血糖素样肽-1为靶点的药物，胰淀粉样多肽类似物糖尿病并发症人体血糖调节高血糖低血糖糖尿病分类

1型(IDDM)，胰岛素依赖型：β细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏2型(NIDDM)，非胰岛素依赖型：β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗（90%）妊娠期糖尿病孕妇中比例3-10%肥胖年龄是风险因素新生儿和母亲糖尿病风险增加糖尿病并发症机制假说高渗学说(山梨醇旁路激活)非酶糖基化(胶原蛋白、基质蛋白)氧化还原电位失衡(NADH/NAD)葡萄糖无氧酵解途径有氧氧化途径磷酸戊糖途径：5-磷酸核糖糖醛酸途径：葡萄糖醛酸多元醇旁路：血糖升高时激活糖尿病的诊断7.06.17.811.1空腹血糖餐后2h血糖正常:空腹血糖<6.1且餐后血糖<7.8空腹血糖<7.8，OGTT2h7.8-11.1糖尿病:症状+指标=2糖尿病典型症状：三多一少多尿：尿糖增高，重吸收差，形成渗透性利尿多饮：多尿，水分丢失，脱水，刺激口渴中枢多食：尿糖丢失，能量缺乏或葡萄糖利用率下降，食量增加消瘦：不能充分利用葡萄糖，脂肪和蛋白质分解加速典型症状I型多见，II型较轻甚至没有为什么“三多一少”胰岛素↓蛋白质分解↑脂肪分解↑酮体生成↑酮血症酮尿酸中毒昏迷脱水体重↓口渴多饮高渗性利尿多尿(尿糖)多食血糖↑饥饿感能量不足糖氧化↓葡萄糖利用↓＞肾糖阈内容提要胰岛素（掌握）胰岛素的药理作用胰岛素的剂型胰岛素的不良反应口服降血糖药（掌握）胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类α-葡萄糖甙酶抑制剂与餐时调节剂其它新型降糖药（了解）以胰高血糖素样肽-1为靶点的药物胰淀粉样多肽类似物胰岛素1965年，我国成功人工合成结晶牛胰岛素与诺贝尔奖擦肩而过胰岛B细胞胰岛素β-细胞分泌胰岛素(65-80%)α-细胞分泌胰高血糖素(15-20%)δ-细胞分泌生长释放抑制素(3-10%)PP-细胞分泌胰多肽(1%)ε-细胞分泌生长激素释放激素胰岛素唯一降低血糖的激素唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质、核酸合成的激素胰岛素原水解去掉C肽两条链：A链，21aa残基；B链30aa残基；二硫键相连分离胰岛素有免疫原性已实现重组DNA技术生产胰岛素分泌的调节血糖浓度：最重要因素，血糖升高时，胰岛素分泌增加氨基酸和脂肪酸以精氨酸和赖氨酸的作用最强；脂肪酸和酮体大量增加，促进胰岛素分泌激素胃肠激素，促进胰岛素分泌生长素、皮质醇、甲状腺激素以及胰高血糖素可通过升高血糖间接刺激胰岛素分泌生长抑素以旁分泌抑制胰岛素神经刺激迷走神经(M受体)，促进胰岛素分泌兴奋交感神经(α2受体)，抑制胰岛素分泌血糖及药物对胰岛素分泌的调节K+K+K+Na+Na+Na+胰岛素分类动物胰岛素半合成人胰岛素生物合成人胰岛素短效(速效，普通胰岛素)中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)长效(鱼精蛋白锌胰岛素)预混(复方制剂)结晶胰岛素：提取结晶，纯度为95%单峰胰岛素：结晶胰岛素层析，纯度98%单组分胰岛素：单峰胰岛素经离子交换树脂处理，纯度99%以上人胰岛素：不论半合成或生物合成，效果好胰岛素作用的分子机制胰岛素调控代谢的信号通路酪氨酸蛋白激酶（TPK）？药理作用糖代谢：降低血糖，促进糖原合成能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸的转运，使其利用增加增加氨基酸转运、促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流药理作用糖代谢：降低血糖，促进糖原合成能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸的转运，使其利用增加增加氨基酸的转运、促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流胰岛素药剂学胰岛素注射剂速效胰岛素：正规胰岛素等，溶解度高，皮下或静脉注射中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素

长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素，中性，不能静脉给药单组分胰岛素：胰岛素吸入剂：肺部吸收的优点（面积大、血管丰富、少降解）；相对生物利用度低（9%）胰岛素吸入剂的开发：前景堪忧？减少长期反复注射的痛苦、不便Exubera2006-1-27,美国辉瑞公司上市2007-10宣布停售收1200万versus支28亿FDA警告可致肺癌风险各大药厂放弃吸入剂研发干粉吸入剂胰岛素给药方案不良反应低血糖：最常见低血糖昏迷，可致死血糖<2.77mmol/L(50mg%),致死及早发现，注射50%葡萄糖解救鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒昏迷过敏反应：多见、轻微、短暂，偶致过敏性休克（结构种属差异、制剂纯度低）脂肪萎缩:高纯度制剂少见（女>男）胰岛素耐受（胰岛素抵抗，高胰岛素血症）急性慢性注射位置局部脂代谢障组织增生肥大组织萎缩胰岛素耐受-胰岛素抵抗胰岛素含量正常或高于正常，生物效应降低急性型：血中拮抗物质增多,胰岛素与受体结合率下降诱因:感染创伤手术情绪激动等措施:消除诱因,调整水/电平衡,加大用量慢性型:每日用胰岛素200u以上,且无并发症受体前异常:抗胰岛素物质增多受体水平变化:数目减少(老年、肥胖等）受体后异常:胞膜上葡萄糖转运系统失常慢性胰岛素抵抗Anti-InAnti-In胰岛素抵抗机制口服降血糖药胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类α-葡萄糖甙酶抑制剂餐时血糖调节剂:瑞格列奈胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物：罗格列酮、吡格列酮等药理作用

改善胰岛素抵抗、降低血糖改善脂肪代谢紊乱：降低TG，增加HDL-C和总胆固醇对2型糖尿病血管并发症的防治作用：抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生等改善胰岛β细胞功能：阻止β细胞衰退噻唑烷酮类作用于PPARγ噻唑烷酮类药物作用机制：过氧化物酶增殖体受体γ(PPARγ)增加脂肪细胞总量增强胰岛素的信号传递降低脂肪组织分泌炎性因子改善β细胞功能增加外周组织对葡萄糖的转运临床应用：主要用于胰岛素抵抗和2型糖尿病不良反应安全性和耐受性良好，低血糖发生率低曲格列酮有肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡磺酰脲类：药理作用与机制降血糖对功能尚存者促B细胞释放Insulin降低血清糖原水平增强胰岛素与靶组织的结合能力影响凝血功能：格列齐特等；降低血小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成抗利尿：促进ADH释放，尿液浓缩，用于尿崩症(氯磺丙脲格列苯脲)氯磺丙脲抗利尿作用临床应用糖尿病非胰岛素依赖型:胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人尿崩症氯磺丙脲不良反应药物过量致持久的低血糖（第一代）过敏(结构含硫):粒细胞减少，黄疸及肝损害(氯磺丙脲)胃肠道反应(3%)药动学药物相互作用口服易吸收蛋白结合率高（99.5%），故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强（甲苯磺丁脲）主要在肝氧化成羟基化合物，从尿中排出氯磺丙脲(pKa4.8)可与有机酸竞争肾小管分泌与肝药酶诱导剂合用，作用减弱消耗性病人、黄疸病人易发低血糖双胍类二甲双胍苯乙双胍降低血糖促进组织对葡萄糖的摄取、无氧酵解减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收降低胰高血糖素降低低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化双胍类：临床应用与不良反应主要用于轻症糖尿病患者尤适用于肥胖或饮食控制无效者各种原因不能应用胰岛素或磺酰脲类时使用不引起低血糖可发生酸血症、酮血症等严重不良反应美国等国家则已禁止使用苯乙双胍α-葡萄糖甙酶抑制剂-阿卡波糖新型口服降糖药-单独应用或联合应用机制：在小肠上皮刷状缘与糖类竞争糖苷水解酶使葡萄糖生成减少，延缓其吸收不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖胃肠道副反应：碳水化合物分解吸收障碍，滞留延长细菌酵解产气增加，肠道多气、腹痛阿卡波糖AlphaglucosidaseAlphaglucosidase餐时血糖调节剂瑞格列奈促进β细胞中储存胰岛素分泌(似磺酰脲类)口服迅速吸收起效，起效快，代谢排泄快允许多次餐前用药适用2型糖尿病；过敏症状少(结构不含硫)早饭午饭晚饭其他新型降血糖药胰高血糖素样肽-1(GLP-1)：肠促胰素，小肠L细胞中胰高血糖素原基因表达产物还可以抑制食欲和摄食，延缓胃内容物排空δ细胞生长抑素α细胞胰高糖素β细胞胰岛素合成分泌增加β细胞数量增加减少胰高血糖素增加生长抑素分泌GLP1Glucagon-like-polypeptide1NewdrugsbasedonGLP-1Exenatide:analogofGLP-1Sitagliptin:inhibitorofDPP-4依克那肽西格列汀ExenatideGLP-1受体激动剂，与人GLP-1同源性53%促进胰岛素分泌不引起低血糖，不增加体重2006年欧洲和美国上市二甲双胍、硫酰脲类，或联合用药无效者SitagliptinPhosphate与二肽基肽酶DPP-Ⅳ205a-206a形成盐桥抑制DPP-Ⅳ，减少GLP-1的分解依赖于内源性GLP-1不适用于GLP-1分泌有障碍者

胰淀粉样多肽及其类似物胰淀粉样多肽类似物：醋酸普兰林肽普兰林肽发挥胰淀粉样多肽相似的功能继胰岛素后第二个1型糖尿病药物不能代替胰岛素，作为辅助治疗避免用于自测血糖依从性差的病人胰淀粉样多肽多肽激素，37个氨基酸，与胰岛素共存于β细胞颗粒餐后由胰腺β细胞释放，多种生理功能