(3.54)-第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十七章

治疗中枢神经系统退行性疾病药第一节抗帕金森病药第二节治疗阿尔茨海默病药重点难点熟悉了解掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用；治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。阿尔茨海默病药的发病机制研究进展。神经退行性疾病的定义慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。

主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）

亨廷顿病（Huntingtondisease，HD）

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）神经退行性疾病药理学（第9版）抗帕金森病药第一节（1）静止性震颤（2）肌肉强直或僵硬（3）运动迟缓（4）共济失调帕金森病四组征候群药理学（第9版）可分为原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症和化学药物中毒等4类。一、帕金森病发病机制简介药理学（第9版）生理状态下PD时DAAchAchDA+脊髓前角运动神经元-脊髓前角运动神经元+脊髓前角运动神经元-脊髓前角运动神经元药理学（第9版）PD的治疗药物经典药：拟多巴胺药——左旋多巴（L-dopa）

抗胆碱药——苯海索新药：氧自由基清除剂——司来吉米

DA受体激动药

轻症：

抗胆碱药和MAO-B抑制药重症：左旋多巴，无效者用DA受体激动药二、拟多巴胺类药药理学（第9版）（一）

多巴胺的前体药——左旋多巴（levodopa，L-dopa）左旋多巴是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即多巴胺的前体。左旋多巴可通过血脑屏障，但多巴胺不易通过血脑屏障。L-dopa代谢途径药理学（第9版）L-dopa口服氨基酸脱羧酶多巴胺L-dopa代谢进入血、外周组织进入中枢MAO-A…COMT代谢~1%~99%氨基酸脱羧酶多巴胺MAO-A…COMT药理学（第9版）抗帕金森病

对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效起效慢，用药2～3周现体征改善；1～6个月获得最大疗效。对轻症和较年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。临床应用治疗肝昏迷

使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。药理学（第9版）早期反应胃肠道反应DA兴奋CTZ中D2R——饭后服药、D2-R阻断药多潘立酮可减轻。心血管反应：直立性低血压（30％）

。

不良反应

长期反应症状波动：“开－关反应”（重症）——L-DOPA＋AADC抑制药/MAO抑制药治疗。运动过多症：手足、躯体、舌不自主运动——D2受体阻断药左旋千金藤啶碱治疗。

精神障碍：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症——氯氮平治疗。药理学（第9版）（二）左旋多巴的增效药

卡比多巴（carbidopa，α-甲基多巴肼α-methyldopa）苄丝肼（benserazide）不能透过血脑屏障，仅抑制外周AADC。

心宁美：卡比多巴＋L-Dopa（1∶4或1∶10）

美多芭：苄丝肼+L-Dopa（1∶4）1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药

药理学（第9版）2.MAO-B抑制药司来吉兰（selegiline）低剂量对肠道MAO-A无作用，抑制中枢DA降解与L-dopa合用，增加疗效，降低后者用量，减少外周副反应，消除“开－关反应”。抑制黑质－纹状体的超氧阴离子和羟自由基形成，与抗氧化剂维生素E合用治疗PD。药理学（第9版）3.COMT抑制药硝替卡朋（nitecapone），托卡朋（tolcapone）DA3-O-MDL-DopaCOMTAADC不易通过血脑屏障，在外周发挥作用，增加L-DOPA进入中枢的量。药理学（第9版）（三）多巴胺受体激动药

溴隐亭（bromocriptine）

（大剂量）激动黑质-纹状体通路D2受体——治疗PD，与左旋多巴合用，减少症状波动和开关现象。（小剂量）激动结节－漏斗通路D2受体，抑制催乳素和生长激素释放——闭经或溢乳、肢端肥大症、垂体瘤。药理学（第9版）（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）

疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。见效快，持续短，数天可达到最大疗效。作用机制1.促进纹状体中残存的DA能神经元释放DA，抑制DA的再摄取。2.直接激动DA受体和较弱的抗胆碱作用。3.抑制NMDA受体。药理学（第9版）苯海索（benzhexol，

安坦）适应证：轻症PD。不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴患者。与左旋多巴合用，使50%患者症状进一步改善。抗精神病药引起的PD综合征。脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹。不良反应：与阿托品相似。三、抗胆碱药治疗阿尔茨海默病药第二节老年性痴呆药理学（第9版）由器质性的脑损伤导致的智能障碍。表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。分为原发性痴呆（阿尔茨海默病，Alzheimer’sdisease，AD）和血管性痴呆（vasculardementia，VD）。一、阿尔茨海默病发病机制药理学（第9版）弥漫性脑萎缩。神经元纤维缠结。脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。阿尔茨海默病的病理机制药理学（第9版）二、胆碱酯酶抑制药第一代：

他克林（已下市）第二代：多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明。用于轻中度AD，改善认知功能，延缓病情发展，不良反应可见消化系统反应（恶心呕吐、腹痛腹泻等）、肌痛、肌肉痉挛、疲乏头晕等。石杉碱甲：改善记忆，用于老年性记忆功能减退和AD患者。药理学（第9版）三、NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚（memantine）非竞争性与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。谷氨酸释放过多：减轻兴奋性毒性。谷氨酸释放过少：改善谷氨酸传递。第一个用于治疗晚期AD的NMDA