(20)-第3章药代学药物与机体的对话

第三章药物代谢动力学体内药物浓度随时间变化的规律

机体对药物的处置

吸收(Absorption)

分布(Distribution)

代谢(Metabolism)

排泄(Excretion)

pharmacokinetics给药剂量、时间间隔依据：药物是否能在作用部位达有效浓度药代学用数学原理方法（参数）

—

反映药物体内时刻动态变化指导临床合理用药

—

优选方案，减少不良反应

组织器官（分布）血液药物吸收排泄生物转化（代谢）第一节

药物分子的跨膜转运

DrugTransportInstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity药物跨C膜的方式：（吸收、分布、代谢、排泄4过程转运）简单（脂溶）扩散2.载体转运

主动转运易化扩散1.非载体转运（被动）（被动）（被动）

1。非载体转运不耗能顺膜浓度差；浓度＝时，扩散停止不需载体无饱和性，无竞争性抑制

1.1简单扩散（脂溶扩散）1.2、滤过（水溶扩散/膜孔扩散）（药物转运最常见模式）脂溶性（非极性）物质直接溶于膜的类脂相而通过

【特点】

转运速度与膜面积、两侧浓度差：成正比脂溶性^脂溶大,分子小：易通过

药物解离度^非解离，极性低、脂溶大：易过解离，极性高、脂溶小：不易过

1.1简单扩散（脂溶扩散）酸性药

(Acidicdrug):HA

H++A

碱性药

(Basicdrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）

分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反

分子

极性低，疏水，溶于脂，可过膜

离子

极性高，亲水，不溶于脂，难过

分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少解离型药物

因脂溶性小不易通过生物膜，被限制在膜的一侧形成～。离子障（iontrapping）故：解离度影响药物简单（脂溶）扩散

Ka：药物在50%解离时的溶液pH值pKa：解离常数Ka

的负对数（各药固定值，与药物酸碱性无关）△药物pKa不变，改变溶液pH值

→明显影响药物解离~！药物的pKa

和环境PH

决定药物解离度胃液PH变化1.5~7，尿液5.5~8；其变化明显影响药物解离~弱酸性药物弱碱性药物HAH++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]解离型非解离型(Acidicdrug)(Alkalinedrug)

pKa和环境pH之间关系的Handerson-Hasselbach公式InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity

A

+H+HAHAH++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101

环境PH

酸性药物

碱性药物低解离度脂溶度扩散力

↓↑↑

↑↓↓高解离度脂溶度扩散力

↑↓↓

↓↑↑

某人服用过量苯巴比妥（酸性药）中毒，如何使药物重吸收减少，加速脑内药物排至外周？

?问题

答：碱/酸？化血液。碱/酸？化尿液。●

P.O:药物分子量大，大多不经膜孔扩散吸收。

肠黏膜上皮C及其它大多数C膜孔道4～8Å(1010m）仅水、尿素等小分子、水溶性、极性、非极性物质能通过~分子量>1000Da者即不能通过●

IM：孔隙大、经膜孔吸收迅速、完全。

水溶性、小分子药物通过C膜的水通道受流体静压或渗透压的影响

1.2、滤过（水溶扩散/膜孔扩散）InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity肾小球毛细血管内皮孔道约40Å以上，除血浆蛋白质外，血浆中的溶质均能通过（滤过功能）2.载体转运

耗能（主动）/不耗能（易化）需载体具饱和性，具竞争抑制

每种载体Pr只能转运一定数量某种物质数目和该物质结合位点数相对固定

载体对AB相似转运，加入B，↓了对A的转运2.1主动转运2.2易化扩散

此跨膜方式和吸收关系不大,主要和代谢及神经递质转运相关能量来源于ATP的水解~/间接来源于阳离子的电化学梯度

eg:青霉素从肾小管主动排出属~

故：抗痛风药丙磺舒与青霉素合用两弱酸药物在肾小管C竞争同一载体排泌，延缓～排出，增加抗菌时间。2.1主动转运(activetransport,少见)

eg:葡萄糖、AA、离子（钠、钾、钙等）吸收顺浓度差（不耗能），但比简单扩散（脂溶扩散）速度快

3.胞饮、胞吐

大分子药物转运

2.2易化扩散简单扩散(最多见)

脂溶扩散滤过

水溶扩散/膜孔扩散载体转运

主动转运易化扩散第二节

药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

Fick扩散定律（Fick’sLawofDiffusion）

吸收分布、代谢、排泄4项均适用

流量(单位时间分子数)=（C1-C2)

面积

通透系数

细胞膜厚度

膜两侧浓度差药物脂溶度一、吸收(absorption)

给药部位→血循环

理化、制剂、给药途径影响吸收

给药途径对吸收影响最大

吸入﹥IM﹥SC﹥P.O﹥直肠﹥皮肤

静注：无吸收相1．胃肠道给药

方式：1.1口服(peros)1.2舌下(sublingual)1.3直肠(perrectum)

吸收部位：小肠粘膜颊粘膜直肠粘膜

1.1口服给药(p.o)多为简单扩散吸收部位停留T长，绒毛吸收S大Cap壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠胃肠道各部位吸收面积

口腔0.5-l.0

直肠0.02

胃0.1-0.2

小肠100

大肠0.04-0.07Fick扩散定律流量(单位时间分子数)=（C1-C2)

面积

通透系数

细胞膜厚度

(m)

2

☆首关消除

第一关卡效应

(firstpasselimination)

P.O

经门脉入肝→

在胃肠粘膜、肝脏被酶代谢灭活

结果：进入体循环的药量↓

eg硝酸甘油、利多卡因~明显，不宜po。InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity代谢

代谢粪

作用部位检测部位

肠壁

吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位

门静脉

首过消除(Firstpasseliminaiton)

1.2舌下(sublingual)

S:0.5-l.0血流丰富经舌下V绕过肝脏入体循环（无首关消除）

1.3直肠(perrectum)

S：0.02肠腔体液少pH高（约8.0）吸收不规则部分经痔上V入门脉入肝，避免不了首关消除。但可避免上消化道刺激。2．胃肠道外给药2.1注射2.2吸入2.3经皮

2.1注射给药

iv、ivgtt：显效快、作用强（无吸收相），危险亦大

im：简单扩散

+滤过（主）吸收快完全

溶于油内注射减慢吸收，可维持血药浓度。

sc：吸收较慢、部分刺激药物局部疼痛

透明质酸皮下制剂可促进组织扩散，可适量增加

首关消除明显、胃肠道易破坏、不易吸收的药物：宜注射

局部吸收障碍：用口服

地西泮、DGX等

2.2吸入给药

肺泡吸收

5m左右微粒小支气管沉积10m左右微粒鼻咽部喷雾剂

气体和挥发性药物（麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积100-200m2

——大血流量大(肺毛细血管面积80m2

)2.3经皮给药

外用涂抹药、膏药等硝苯地平、硝酸甘油贴皮剂等

脂溶性强：可由皮肤入血吸收率：儿童＞成人小结：影响吸收因素1.理化、脂溶、分子量等2.给药途径

P.O:

方便,但存在首过消除

舌下:舌下V绕肝脏→体循环，无首关消除

直肠:

避免上消化道刺激

吸入:起效迅速

注射:避开首关消除3.其他

机体方面：胃排空速度、蠕动快慢、局部PH值、局部血流（eg.扩血管药吸收快，缩血管药吸收慢）等。

二、分布(distribution)

吸收后→各组织间液、细胞内液

药理作用速度、强弱：取决于分布靶器官的速度、浓度。

消除快慢：取决于分布代谢排泄器官的速度和浓度。药物血循环→各组织器官的过程

血（作用、储存、代谢、排泄器官）1.血浆蛋白结合率

（影响药物分布）

D+PDP

important血中与血浆蛋白结合的药物占总药量的％：

DP/D＝％

药物与血浆蛋白结合：特点差异性

各药结合率不同（与白蛋白亲和力不同）可逆性

DP

D饱和性

血浆蛋白结合点有限，同一药物饱和后，↑药量→游离D↑：

药理效应及不良反应↑

竞争性

各药竞争血浆蛋白结合DP药理活性暂时消失，“储存”于血液中。血液中D↓时，DP可转化为D，恢复药理活性A药：99%B药：高%A趋向98%A药结合率下降1%，药效增加一倍＋eg.某些病理状态：肝肾损害（尤其慢性）→血浆蛋白过少

→DP↓→D↑

故：肝肾疾患时药物要↓量新生儿为何不能使用磺胺抗菌治疗慢性消耗性疾病和老年人用药为何要适当减量eg.

磺胺可置换血液中胆红素和血浆蛋白的结合

→新生儿溶血（脑：核性黄疸）??2.1血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)

¤分子大、极性高药物被阻挡

有CNS作用的药物：脂溶度一定高、分子小

¤某些载体转运—葡萄糖可通过

¤炎症时通透↑

¤新生儿发育不成熟通透强2.细胞膜屏障InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)1.血浆和脑细胞外液：由毛细血管壁和N胶质细胞构成2.血浆和脑脊液：脉络膜丛形成

2.2胎盘屏障(placentabarrier)

分开母体和胎儿血液药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。与一般cap无显著差别，不能保护胎儿免遭外源性化合物影响，大多数药物均能进入。2.3血眼屏障(blood-eyebarrier)等

小结：影响分布的因素1.血浆蛋白结合率

2.特殊屏障3.局部pH值和药物（分子量、脂溶、解离度等）4.组织血流量和药物与组织的亲和力细胞内液pH7.0细胞外液pH7.4cell

三、生物转化biotransformation

药物代谢metabolism

药物在体内各种代谢酶作用下

→发生化学结构变化过程

部位：肝脏（主）胃肠、肾、肺、皮肤

1.药物转化的方式步骤

步骤：Ⅰ相：氧化、还原、水解

多数灭活

Ⅱ相：结合形成水溶代谢物利于消除

后果：失活／活化InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityPhaseI药物结合药物无活性

活性或

药物亲脂

亲水排泄

氧化、还原、水解：引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合

1.1失活（多数）药理活性↓/消失转为：极性高的水溶代谢物，排出体外．

药物消除的方式之一1.2活化（极少）前体激活如左旋多巴多巴胺泼尼松泼尼松龙代谢激活母体和转化物均有活性代谢产物蓄积毒性三致作用2.药物转化的主要酶系统(催化系统）2.1专一性酶：AchE等2.2非专一性酶

（存在于肝C内质网微粒体上）important

肝药酶细胞色素P450酶系统CYP药物氧化代谢

(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1

CYP3A4/5/7CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8

Non-CYPenzymes

CYP2D6肝药酶特点选择性低同时催化多种药物差异性大个体（机体）差异酶活性有限单位时间内代谢底物量少某些药物:＋肝药酶活性

酶诱导剂：苯巴比妥、利福平、苯妥因钠环境污染物等

某些药物:—

肝药酶活性酶抑制剂：西咪替丁、异烟肼、氯霉素、香豆素、口服避孕药等important

酶诱导剂意义:

自身、同服D：代谢↑,药效↓

需：增量维持疗效.

一旦停用：同服药物中毒,自身产生耐药。

酶抑制剂意义:？

一般女性代谢能力低于男性。important巴比妥为何能预防“新生儿黄疸”

eg.巴比妥诱导新生儿肝药酶活性,

使游离胆红素和G醛酸结合，从胆道排出。?四、排泄(excretion)

药物(原形/代谢产物)

体外

排泄途径：肾脏(主要)

消化道、肺、皮肤、唾液、乳汁等

1.肾脏（最主要）

肾功能低下:排泄变慢易蓄积中毒排泄/分泌器官InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity③近曲小管主动分泌(极少)

(ActiveSecretion)

②肾小管被动重吸收(多)脂溶高、结合型－再入血改变尿液PH－影响重吸收①肾小球滤过(Filtration)

非结合型-入肾小管

Kidney

2.消化道排泄

胆汁排泄

eg:红霉素、利福平胆道感染应用☆肝肠循环(hepato-enteralcirculation)有些D：在肝C内与G醛酸等结合后（极性大的代谢产物）

分泌入胆汁，并随胆汁排入小肠后被水解，水解后部分药物可被再吸收，称为～。

结果：作用T延长（洋地黄类、地西泮等）

&

☆切断～可加速排泄肠肝循环

（hepatoenteralcirculation)liverbilegallbladderGItrackbloodliverbilegallbladderblood3.其他排泄途径乳腺乳汁pH略低于血浆，利于弱碱性药物排泄（吗啡、阿托品等）唾液腺、汗腺、胃液

胃液酸性强。吗啡、阿托品等中毒可洗胃诊断、治疗肺脏如乙醇（挥发性药物）头发、皮肤

（法医学：高敏感法测定组织内有毒金属）第三节

药物消除动力学EliminationKinetics

研究：药物消除过程中血药浓度衰减规律

药物消除方式（按速率）

一级消除动力学（恒比）线性消除零级消除动力学（恒量）非线性消除米氏消除（混合）非线性消除

体内药物浓度不断消除，随时间不断变化

一级消除动力学

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

n=0dC/dt=-

kdC/dt=-kCn消除速率

消除速率常数(Rateconstantforelimination)★一级消除动力学：多见

消除主要方式，消除能力非常大单位时间消除药量等比消除速率和血药浓度成正比（k）

时量对数图为一直线

药物吸收分布中被动转运亦属于一级转运～

零级消除动力学：少数少见，消除转运能力有限

单位时间消除药物等量（k）

消除速率与血浆药物浓度无关时量对数图为一折线药物吸收分布中载体转运（主动、易化）多属于～

米氏消除（混合）非线性消除用药量剧增、肝肾疾患、配伍用药时，体内药物达一定浓度，出现肝药酶代谢能力饱和

eg:A药低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级某药每小时消除100mg，此消除方式为——某药每小时消除量为前1小时的0.5倍，此种消除方式为——☆房室模型准确选择模型类型，不同计算公式估算药代学参数。

PCNONLIN/3P87/3P97等计算程序包

同一房室依据：药物消除速率相同或相近

一室模型：把整个身体视为一个房室

二室模型：中央室、周边室

药物首先进入的区域（血管丰富、血流通畅的器官、组织）血管少、血流慢的组织一室模型DKe药物转运速率高瞬时达平衡机体为一均匀整体二室模型中央室周边室DKe分布至各部位的速度不同

一室和多室不足非房室模型、生理药代学模型、药代结合药效模型等新模型及软件包开发试用。第四节

体内药物的时-量/浓关系TimecourseofdrugconcentrationInstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityDrugatabsorptionsite

Metabolites

Excreteddrug

Druginbody

Time

%ofdose

20

40

60

80

100

用药后药物在体内量的动态变化分解曲线

药代学用数学原理方法（时量/浓曲线）

—

反映药物体内时刻动态变化指导临床合理用药

—

调整给药方案（给药剂量、途径、时间间隔等）

☆时量/浓曲线

体内药量随时间变化的过程

纵坐标：剂量，浓度/对数剂量，浓度

横坐标：时间（时效曲线：纵坐标为效应，用药后产生的效应随时间变化规律曲线）时间

血浆药物浓度(mg/L)

单次口服单次静脉注射

一次给药（反映对应时间内吸收、分布、代谢、排泄以何为主）从曲线中看到吸收分布相、消除相以何为主3个基本参数：1.峰值浓度Cmax：达到有效浓度才显效高出安全范围显毒效

2.达峰时间Tmax：反映药物吸收速度短：吸收起效快、消失也快长：吸收起效慢、作用持续长吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度

典型时量曲线图

3.时量曲线下面积（AUC)

一段时间内，血液中药物的相对累积量

各AUC片断累加：总AUC

梯形面积计算

InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversityhrs

Plasmaconcentration

多次给药的稳态血药浓度（见后重要参数）第五节

药代学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

生物利用度（F）表观分布容积（Vd）清除率（CL）半衰期（t1/2）稳态血药浓度（Css）1.生物利用度(Bioavailability

F)

血管外给药，吸收入血循环的相对药量

用Ｆ表示：

A(吸收入体循环的量)

F

=

×100%

D（给药剂量）评价药物制剂质量重要指标

血管外AUC

绝对F

=×100%

静注AUC

受试药物AUC

相对F

=×100%

标准药物AUC

①衡量药物制剂：和标准品正负误差10％（不同药物OR不同剂型OR不同厂家OR不同批号比较）

②反应吸收速度和数量

F应用意义

用AUC衡量F影响F因素：

①药物制剂质控（见下图）

量效曲线陡峭药物换其他药厂制品时慎重（如地高辛）②机体情况是否空腹、是否存在肝肾疾患③首过消除（P.O剂）

~大，F低必须使用时，综合考虑增大口服剂量引发的毒效

InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity三个药厂生产的地高辛

同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）

某药血药浓度相等的三种制剂哪个好？

2、表观分布容积

（apparentvolumeofdistribution

Vd）

药物分布达到平衡时，理论上应占有的虚拟体液容积

（单位：L或L/kg)

AUC

(体内药物总量)mg

C(血药浓度)mg/LVd

=给药剂量*F或体内药物总量与血药物浓度的比例常数

InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity

5L——血浆中

10~20L——细胞外液

42~46L——全身体液

100L——某一器官或组织血浆5L细胞间液10L细胞内液30L70kg体重全身总体液约42L

外液15L某药Vd值为Digoxin0.5mg，0.78ng/ml：Vd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织Vd临床应用意义

●

推测药物在体内分布范围

Vd值越大分布越广(进入组织越多)

局部高浓度分布Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。

●计算达某血药浓度C所需用药剂量

A＝C×Vd(软件计算瞬时）3、清除率（Clearance

CL）

单位时间内血浆中多少容积Vd的药物被清除

反应：消除能力，肝肾功能

（单位：L/h或ml/min。表示血药清除速率，不是清除量）

CL总=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

CL=Vd*K

（K=0.693/T1/2

）

CL=D/AUC4、半衰期（Half-lifeT1/2

）

特指：消除半衰期血浆药物浓度消除一半所需时间

意义：决定给药次数（按一级进行消除）

通常给药间隔一个半衰期eg.t1/2=8h每天给药次数？

【一级消除动力学】t1/2:

恒定常数不受Co影响取决于K值【零级消除动力学】

t1/2;

与初始浓度Co成正比即给药剂量越大其值越大(K为消除速率常数：单位时间内药物消除的百分速率）

t1/2=0.693Kt1/2=0.5CoK应临床有效性和安全性需要：多次给药使血药浓度达有效范围：MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC5、多次给药的时量曲线

及稳态血药浓度Css

InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity时间（半衰期）

血药浓度

稳态浓度

消除药量=给药量（100%）

此时的血药浓度称为Css～

按一级消除动力学以恒定间隔t1/2给相同剂量药约经5个（4-7）t1/2达一级动力学消除量与累积量半衰期体内被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）

1

50505021507575317587.587.54187.593.7593.755193.7596.8896.886196.8898.4498.447