制药企业生产环境监控培训内容

制药企业生产环境监控制药企业生产环境监控培训内容第1页课程介绍污染起源与去除环境监测环境监测技术制药企业生产环境监控培训内容第2页什么是环境监测？环境监测是用于评价生产环境控制效果一个工具。对于有微生物质量要求药品生产而言，药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境过程都是药品生产确保程序中一个主要部分。制药企业生产环境监控培训内容第3页环境控制程序为了确保生产环境能够连续稳定地符合药品生产要求，必须建立完整环境控制程序，主要内容包含：

•合理厂房设施设计与维护

•文件系统

•经过验证清洁和消毒程序

•可靠工艺控制

•良好设施管理

•有效洁净区出入控制

•有效培训、资格确认和评价程序

•原料与设备质量确保制药企业生产环境监控培训内容第4页环境监测数据采集执行需符合GMP要求•主管环境监测程序人员必须具备足够科学知识，并经过适当培训和授权。•所使用设备系统必须经过验证，培养基必须用恰当方法制备，全部规程必须以书面方式确定并遵照执行。•取样点选择和监测频率。•警戒和纠偏标准•建立书面文件体系以确定偏差•对超警戒和/或纠偏数据所做任何办法都应该有一个反馈机制来进行跟踪。全部数据应该进行统计和趋势分析。制药企业生产环境监控培训内容第5页取样点选择取样应有代表性，应该有利于找出关于特定规程、设备、原料以及工艺方面真正或潜在污染问题。

不要带入污染。假如取样人员自己受到污染，那么在取样过程中也非常可能会对产品造成污染。制药企业生产环境监控培训内容第6页取样点选择需考虑原因•微生物污染最有可能对产品质量造成负面影响位置。•最能够表达在真正生产中最严重微生物增殖位置•是否有统计方面考虑，是否基于网格状分布•能够代表在清洁、灭菌或消毒过程中最难以到达区域•可能有利于污染扩散活动•在指定位点取样活动是否会干扰环境，从而造成取样结果错误或直接污染产品制药企业生产环境监控培训内容第7页取样点选择取样位置，选择造成产品生物负荷增高原因取样和监测。•与产品接触起源，包含压缩气体•室内空气•生产设备•工具•关键位置表面•存放容器，传送带•人员手套•水•不与产品接触起源，墙壁、地板、天花板、门、椅子、桌子、检测设备以及通道。制药企业生产环境监控培训内容第8页取样频率•取样频率必须能够确定系统潜在缺点•单一取样方案并不适合用于全部环境•依据实际操作变更，药典要求，显著微生物污染改变趋势•新增设备或公用工程和房间新建等原因，能够进行暂时或永久性取样频率变更•单个监测点频率能够低于整个系统或区域频率•降低监测频率前，必须对照当前与所确定频率回顾历史数据制药企业生产环境监控培训内容第9页警戒和纠偏标准标准设置用于确定潜在或真实性能偏差，确定改变及改变程度，方便在产品质量受到负面影响之前及时采取纠偏办法并不是全部情况都需要设置警戒和纠偏标准普通来说，纠偏标准都由法规或行业指南确定，而警戒标准则由环境监测历史数据分析确定制药企业生产环境监控培训内容第10页污染菌判定菌落形态革兰氏染色结果自动或手动判定系统等制药企业生产环境监控培训内容第11页污染菌判定可用于以下情况调查：•无菌检验结果阳性•培养基灌封结果阳性•警戒纠偏标准偏离•杀菌剂耐受增强微生物引入制药企业生产环境监控培训内容第12页污染菌判定如检测到之前未出现菌，表明系统发生改变，需进行调查。分离菌判定结果能够被用作分析污染源有效证据。比如微球菌经常能在皮肤上发觉，假单胞菌则与水相关。制药企业生产环境监控培训内容第13页调查/纠偏办法调查和纠偏办法步骤应该以书面计划形式预先确定。开始调查或纠偏办法前必须排除取样和试验室误差可能。•通知恰当管理者•开始调查以确定在特定参数下产生偏差原因和结果•进行纠偏办法以处理问题•跟踪回顾以评定纠偏办法效果制药企业生产环境监控培训内容第14页药品制造系统环境监测点•水•压缩空气•空气监测•设备表面监测•人员监测制药企业生产环境监控培训内容第15页水监测•水系统取样应与生产规范保持一致性•选择分配系统取样点，应能够证实整个分配系统微生物污染水平•取样后尽快进行微生物检测。假如无法立刻进行，应该将样品于冰箱中冷藏，普通检测时间不得晚于取样之后24小时制药企业生产环境监控培训内容第16页压缩空气监测•减压阀•用于加压或者覆盖无菌盛液器中产品压缩气体应该经过疏水性空气过滤装置过滤后进行取样•用于无菌环境压缩空气应经过无菌级过滤器过滤制药企业生产环境监控培训内容第17页空气监测包含活性和非活性悬浮粒子监测监测活性微粒技术主要受限于以下几点：•可用设备•在所获取空气中证实微生物存在所需要时间•当结果出现偏差时无法适时进行重新取样•连续监测困难，比如培养基风干制药企业生产环境监控培训内容第18页空气监测非活性悬浮粒子监测：粒子计数器活性微生物监测：沉降碟与主动空气取样制药企业生产环境监控培训内容第19页设备表面监测•接触碟法•可弯曲薄膜法•擦拭法•表面清洗法制药企业生产环境监控培训内容第20页人员监测人是无菌环境中最主要污染源。对全部进入无菌环境人员都要进行培训：•人员卫生•微生物学介绍•无菌操作•更衣规范在个人经过培训之后，仍需要完成常规服装和手套指印微生物监测，以连续评价其无菌操作规范性。制药企业生产环境监控培训内容第21页人员监测无菌生产区域人员资格确认个人卫生和习惯•头发、皮肤、指甲以及衣服清洁•不用化装品、指甲油、美甲、指甲胶，不食用口香糖和糖果•在洁净区内不吃、喝或咀嚼任何食品饮料•不抽烟患病•全部感冒、流感、感染、受伤或者晒伤都需要汇报•全部疾病或慢性皮肤症状制药企业生产环境监控培训内容第22页人员监测衣着•要求穿着专用车间或洁净区制服•不佩戴手表或者外露珠宝首饰•需要穿着有防护性质服装微生物学知识介绍•微生物不一样种类普通起源无菌操作技术介绍•更衣规范•参加无菌灌封以证实人员无菌操作水平•全部培训和资格确认活动都应该经过文件形式统计下来，并作为雇员档案一部分保留。制药企业生产环境监控培训内容第23页当前洁净度认证和监测标准洁净度人工巡检和在线监测应用和解读制药企业生产环境监控培训内容第24页无菌药品污染起源与控制制药企业生产环境监控培训内容第25页GMP关键第三条本规范作为质量管理体系一部分，说药品生产管理和质量控制基本要求，意在最大程度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错等风险，确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药品。制药企业生产环境监控培训内容第26页污染种类污染类型示例起源处理方法非活性粒子金属斑点服装纤维设备员工服装外界空气水供给浮游粒子经过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统活性微生物细菌霉菌支原体病毒人员水外界空气设备，工具，内包材辅料，原料药限制无菌关键干扰浮游粒子经过HEPA过滤液体无菌过滤（0.2µm）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素来自某种生物（通常为水生）细胞壁残渣暴露一段时间之后湿设备更换零部件或者容器/密封装置热氢氧化钠溶液高温（＞200℃）依据时间决定制药企业生产环境监控培训内容第27页污染起源与控制—人员A/B级洁净区：应该用头罩将全部头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应该塞进衣领内，应该戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应该戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒脚套，裤腿应该塞进脚套内，袖口应该塞进手套内。工作服应为灭菌连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发微粒。应该按照操作规程更衣和洗手，尽可能降低对洁净区污染或将污染物带入洁净区。风箱效应制药企业生产环境监控培训内容第28页污染起源与去除—设备湿热灭菌

•全部带灭菌物品均须按要求要求处理，以取得良好灭菌效果，灭菌工艺设计应该确保符合灭菌要求。

•应该经过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品装载方式。气体层、水层、金属层洗瓶机、隧道式烘箱、灌装机、冻干机、轧盖机制药企业生产环境监控培训内容第29页污染起源与去除—物料无菌连接产品转运无菌生产所用包装材料、容器、设备和任何其它物品都应该灭菌，并经过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应该防止引入污染。制药企业生产环境监控培训内容第30页污染起源与去除—环境厂房和车间设计压差设计空气流型环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据清洁与消毒·确保有效接触时间·防止消毒液失效染菌了还在使用·消毒液浓度

制药企业生产环境监控培训内容第31页洁净环境生产区域表面消毒技术制药企业生产环境监控培训内容第32页清洗过程设计·清洗剂和清洗机制·清洗参数·清洗方法·可去除污物·需要清洗设备·残留限值制药企业生产环境监控培训内容第33页清洗-案例分析手工清洗将清洗剂按照体积比配制成对应浓度溶液，现将清洗剂和水按摄影应体积分别量好，然后将清洗剂迟缓倒入量好体积水中，并轻轻搅拌直到均匀。配制好溶液能够进行零部件和小器具清洗，能够采取尼龙刷或洁净抹布进行清洗擦拭。假如油污或残留较重，能够采取提升对应清洗剂浓度来到达清洗效果。制药企业生产环境监控培训内容第34页清洗-案例分析搅拌浸泡（适合用于大型罐体设备）将罐体用水冲洗掉大部分可见残留，然后向罐体内加入水，然后将对应清洗剂溶液倒入水中，使得最终浓度，开启搅拌，让其工作1小时（假如能够连接管路，能够使用循环泵进行密闭循环），使得残留溶剂在清洗剂中，假如还有部分残留，需要再人工进行刷洗。假如残留较为严重，能够提升浓度。制药企业生产环境监控培训内容第35页消毒、灭菌过氧化氢-过氧乙酸混合物·快速、光谱活性，可杀孢子·同效果相当氧化剂相比腐蚀性小·对人员较安全·可自灭菌·局限对软金属有腐蚀性需要预先清洁对温度敏感刺激性气味制药企业生产环境监控培训内容第36页擦拭法抹布、拖把材质接触时间8字模式，双桶法喷洒从最清洁区域到最脏区域从顶部到底部从最关键表面到最不关键表面制药企业生产环境监控培训内容第37页洁净室环境监控制药企业生产环境监控培训内容第38页洁净状态维持洁净状态维持通常依靠以下几类屏障·光滑洁净表面·气锁·防护性着装（头罩、护目镜、操作服、脚套、手套）·空调系统除此之外，人员正确行为和恰当消毒办法也必不可少制药企业生产环境监控培训内容第39页隔离器•较小封闭空间，操作者不进入•关键工艺关键区（A级）位于D级背景环境下

•操作者只在停产期间打开设备。人经过手套箱进行操作，密闭工艺加料•去除微生物污染方式为对隔离器内部进行气雾或蒸汽消毒，以及对隔离器内部表面局部消毒•操作者与无菌工艺关键相互隔离，使用隔离罩、窗、手套箱、更换配件和部件传递口制药企业生产环境监控培训内容第40页制药用水系统微生物学监控制药企业生产环境监控培训内容第41页制药用水种类·饮用水：为天然水经净化处理所得水。·纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备制药用水。·注射用水：为纯化水经蒸馏所得水，应符合细菌内毒素试验要求。·灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。制药企业生产环境监控培训内容第42页水系统微生物污染起源·原料水有机物、硬度、碱度、微生物·外源性污染系统未与外界空气隔绝管道连接泄漏储罐上呼吸口为使用过滤器过滤器泄漏倒流污染，如出水口污染后发生倒流排气口堵塞维护和维修后，