围术期安全使用NS专家讲座

非甾体抗炎药安全性

及其围术期应用中南大学湘雅医院郭曲练围术期安全使用NS第1页Contents术后疼痛治疗现实状况非甾体类抗炎药和环氧酶非甾体类抗炎药在术后镇痛中地位

非甾体类抗炎药安全性围术期安全使用NS第2页术后疼痛治疗现实状况术后疼痛（postsurgicalpain）手术后即刻发生急性疼痛（可连续7天）。伤害性疼痛。手术后中重度疼痛发生率达30～80％，是临床最常见和需要紧急处理急性疼痛。中国《成人手术后疼痛处理教授共识()》围术期安全使用NS第3页术后疼痛治疗现实状况术后疼痛治疗目标缓解术后疼痛及其对机体不利影响。预防外周及中枢敏化。围术期安全使用NS第4页术后疼痛治疗发展史围术期安全使用NS第5页

每年超出230万人（77%）经历术后疼痛。80%为中-重度疼痛。大于50%患者汇报术后镇痛不足。治疗严重不足美国术后疼痛治疗严重不足围术期安全使用NS第6页术后疼痛治疗严重不足51.6％患者术后疼痛未得到任何处理

14.9％患者主动汇报疼痛,未得处处理

20.2％患者对疼痛治疗效果不满意湖南省省级医院术后疼痛现实状况调查结果术后疼痛控制仍有待提升中南大学湘雅医院麻醉科鄢建勤等围术期安全使用NS第7页术后疼痛治疗现实状况术后急性疼痛可转化为慢性疼痛（Chronicpost-surgicalpain，CPSP）

腹股沟疝气手术为例1999年Callesen报道术后19%患者埋怨有慢性疼痛。年Nienhuijs报道43%患者术后存在9～33月慢性疼痛。1.CallesenT，etal.BrJSurg，1999,86：1528-1531.2.NienhuijsSW,etal.JAMCOLLSURGEONS,,200:885-889

围术期安全使用NS第8页术后慢性疼痛危险原因术前原因术中原因术后原因术后疼痛治疗现实状况重复手术术前存在疼痛性疾病心理脆弱者法医学争端神经损伤中到重度疼痛放疗、化疗抑郁心理易感性最为主要原因手术后疼痛控制不佳PerkinsF,KehletH.Anesthesiology,,93:1123-1133.

围术期安全使用NS第9页Contents1.术后疼痛治疗现实状况2.非甾体类抗炎药和环氧酶3.非甾体类抗炎药在术后镇痛中地位4.非甾体类抗炎药安全性围术期安全使用NS第10页1.非甾体类抗炎药

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs非甾体类抗炎药是一类含有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用药品。当前全球大约天天有3000万人在使用非甾体类抗炎药,用于抗炎、抗风湿、止痛和抗凝血等方面治疗。围术期安全使用NS第11页1.非甾体类抗炎药

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs◆

NSAIDs历经百年发展史标志性事件围术期安全使用NS第12页1.非甾体类抗炎药

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs化学结构差异巨大。水杨酸类（阿司匹林）

丙酸类（布洛芬）

苯乙酸类（双氯芬酸）

吲哚乙酸类（吲哚美辛）

吡咯乙酸类（托美丁）

吡唑酮类（保泰松）

昔康类（吡罗昔康）

昔布类（塞来昔布、罗非昔布）

尼美舒利、萘丁美酮。围术期安全使用NS第13页1.非甾体类抗炎药

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs含有共同作用

解热、镇痛、抗炎。围术期安全使用NS第14页1.非甾体类抗炎药

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs含有共同作用机制主要是经过抑制环氧化酶、阻断前列腺素和血栓素TXA2产生而起到抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集等作用。解除氧化磷酸化区耦联，从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽，抑制溶酶体酶释放，抑制补体活化，拮抗激酶活性及其产生，抑制氧自由基产生，抑制白细胞聚集和黏附等。

围术期安全使用NS第15页2.环氧酶经典分类和功效VaneJR,BakhleYS,BottingRM.PharmacologyandToxicology，199838:97-120.

围术期安全使用NS第16页COX-1

生理性酶环氧酶生物学作用COX-2病理性酶表示

巨噬细胞成纤维细胞表皮细胞内皮细胞等

2.环氧酶经典分类和功效表示胃肠肾脏血小板功效正常生理功效维持维持胃肠粘膜完整性调整肾血流调整血小板功效功效

抗炎、镇痛作用围术期安全使用NS第17页NSAIDs分类（美国FDA）/cder/drug/advisory/COX2.htm围术期安全使用NS第18页3.环氧酶研究新视点①

COX1和COX2均既是诱导性酶,也是组成性酶,推行正常生理功效。在内皮细胞前列环素合成酶催化生成PGI2，即组成性COX2负责血液循环中PGI2

生成

。

PGI2含有舒张血管、降低血压和抑制血小板聚集作用。

围术期安全使用NS第19页环氧酶研究新视点①

COX1和COX2均既是组成性酶,推行正常生理功效。COX2在胃肠道粘膜表示，维持粘膜完整性，增强胃过继性细胞保护作用，参加调整胃上皮细胞增生，增强粘膜对应激性损伤抵抗力。肾脏集合管、Henle袢、部分肾血管有COX2分布，参加维持肾脏水电解质调整。围术期安全使用NS第20页环氧酶研究新视点②

COX1和COX2均参加炎症过程。曾认为COX1不直接参加炎症，现已证实COX1参加炎症并有加重炎症作用。

COX2对慢性炎症含有抗炎作用。围术期安全使用NS第21页环氧酶研究新视点③可能存在更多COX同工酶或变异体，如COX3COX1和COX2模型不能解释对乙氨基酚作用机理。对乙氨基酚作用于COX2应含有抗炎和退热作用，但对乙氨基酚几乎无抗炎作用。对乙酰氨基酚可能经过抑制COX3发挥退热镇痛作用。

proceedingsofthenationalacademyofsciences;10.1073/pnas.162468699

围术期安全使用NS第22页环氧酶研究新视点COX1和COX2相互制约而并存

。COX存在可能起源于COX1和COX2基因各种同工酶或变异体，其功效存在重合。COX3发觉以及其存在抑制炎症特殊作用，为研究COX3特异性抑制剂提供了理论基础。围术期安全使用NS第23页非甾体抗炎药研究方向◆环氧酶和脂氧酶双重抑制剂◆选择性COX2和COX3抑制剂◆非甾体结构磷脂酶A2抑制剂围术期安全使用NS第24页Contents1.术后疼痛治疗现实状况2.非甾体类抗炎药和环氧酶3.非甾体类抗炎药在术后镇痛中地位4.非甾体类抗炎药安全性围术期安全使用NS第25页教授共识推荐多模式镇痛中国成人手术后疼痛处理教授共识（）围术期安全使用NS第26页多模式镇痛应用方案灵活中国成人手术后疼痛处理教授共识（）围术期安全使用NS第27页非甾体抗炎药在术后镇痛中地位主要指征BECDA轻、中度疼痛治疗。其它术前给药，发挥术前抗炎和抑制超敏作用中、重度疼痛多模式镇痛，降低阿片类镇痛药用量。大手术后PCA停用后，残留痛治疗。中国《成人手术后疼痛处理教授共识()》围术期安全使用NS第28页非甾体抗炎药在术后镇痛中地位惯用NSAIDs中国《成人手术后疼痛处理教授共识()》围术期安全使用NS第29页普通注意事项1封顶效应不应超量给药2迟缓静脉滴注不易到达有效血药浓度，应给予负荷量3血浆蛋白结合率高，故不一样时使用两种NSAIDs药品中国《成人手术后疼痛处理教授共识()》围术期安全使用NS第30页Contents1.术后疼痛治疗现实状况2.非甾体类抗炎药和环氧酶3.非甾体类抗炎药在术后镇痛中地位4.非甾体类抗炎药安全性围术期安全使用NS第31页消化道损伤、肾损害和环氧化酶-2抑制剂所发生心血管事件。NSAIDs产生不良反应，严重可造成患者死亡。预防和降低NSAIDs不良反应已成为全世界医药工作者共同关注问题。NSAIDs产生主要不良反应围术期安全使用NS第32页1.心血管安全性高选择性地抑制COX2,会阻止PGI2合成,降低血液循环中PGI2

水平,因而增加了发生血栓危险,对心血管系统造成不良影响。COX2是个双刃剑靶标，治疗炎症同时,维持正常组织中COX1和COX2功效上平衡，可防止或降低NSAIDs心血管不良反应。

围术期安全使用NS第33页1.心血管安全性Days040801201602002402803203600.00.51.01.52.02.5P<.005

Rofecoxib50mg(n=4047)Naproxen500mgbid(n=4029)RR=2.38Incidenceofthromboticcardiovascularevent

(%)MukherjeeDetal.JAMA.;286:954-959.VioxxGastrointestinalOutcomesResearchStudy

（VIGOR）万络造成了2.7万多例心源性事件，默克企业正式撤出市场

围术期安全使用NS第34页1.心血管安全性截止到年7月31项研究，共116429名患者。包括7种不一样药品（奈普生、布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、依靠考昔、罗非昔布、氯美昔布）或抚慰剂。评价7种NSAIDs心血管风险。围术期安全使用NS第35页1.心血管安全性心肌梗塞风险与抚慰剂对比，罗非昔布、氯美昔布风险最高（2.12和2倍）

围术期安全使用NS第36页1.心血管安全性心血管性死亡事件依靠考昔和双氯芬酸最高（4.07和3.98倍）

围术期安全使用NS第37页1.心血管安全性与抚慰剂对比，依靠考昔、罗非昔布、风险最高（2.31和2.29倍）任何原因引发死亡事件围术期安全使用NS第38页1.心血管安全性布洛芬卒中风险最高(3.36倍),其次为双氯芬酸（2.86倍）

中风风险围术期安全使用NS第39页1.心血管安全性Conclusions

Althoughuncertaintyremains,littleevidenceexiststosuggestthatanyoftheinvestigateddrugsaresafeincardiovascularterms.Naproxenseemedleastharmful.Cardiovascularriskneedstobetakenintoaccountwhenprescribinganynon-steroidalanti-inflammatorydrug.

围术期安全使用NS第40页2.胃肠道安全性消化道损伤是NSAIDs最主要并发症。1997年美国一项统计数据显示,传统NSAIDs消化道并发症死亡人数与HIV死亡人数相同。美国每年花费在NSAIDs上费用约25亿美元,另外花费40亿在与NSAIDs相关胃肠病治疗和预防上。围术期安全使用NS第41页注射用酮咯酸增加胃肠道不良事件发生率抚慰剂(n=41)

酮咯酸30mgqidIV(n=40)*P<0.001酮咯酸vs抚慰剂*StuartI.Harris,etal.JClinGastroenterol;38:575-580内窥镜可见胃十二指肠溃疡发生率2.胃肠道安全性围术期安全使用NS第42页SilversteinFEetal.JAMA.;284:1247-1255.Annualizedincidence(%)

(perNo.ofpatient-years)01234UpperGIulcercomplicationsComplicationsandsymptomaticulcersP=.009P=0.020.76%1.45%2.08%3.54%CLASS:UGIUlcerComplicationsandSymptomaticUlcersat6Months—AllPatientsNonspecificNSAIDs*(n=3981)Celecoxib400mgBID(n=3987)2.胃肠道安全性昔布类NSAIDs胃肠道安全性最高围术期安全使用NS第43页3.血液系统安全性NSAIDs相关最常见血液系统副作用是抗凝效应。阿司匹林和非选择性NSAIDs可引发TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集使出血时间延长。昔布类选择性COX2抑制剂可引发TXA2/PGI2比值升高(抑制PGI2),有促血栓形成倾向。双氯芬酸可引发再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。围术期安全使用NS第44页注射用非选择性NSAIDs(酮咯酸)影响血小板功效RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest;21(7):465-476020406080100基线给药前30min2h4h6h第8天****P<0.001酮咯酸vs抚慰剂*抚慰剂(n=15)酮咯酸30mgqidIV(n=15)平均血小板聚集百分率(%)0255075100125150175200**酮咯酸30mgqidIV(n=15)抚慰剂(n=15)**P<0.05vs抚慰剂给药后2小时出血时间平均改变(秒)抑制血小板聚集延长出血时间3.血液系统安全性围术期安全使用NS第45页昔布类药品肾脏安全性不优于传统NSAIDs。4.肾脏安全性全部NSAIDs因为抑制PGs合成,降低PG扩血管代偿机制,从而降低肾小球灌注,尤其对肝肾功效不全和心力衰竭患者有不利影响。COX2参加肾发育。给犬静脉注射特异性COX2抑制剂可引发显著剂量相关尿量和尿钠排泄降低，肾血流及肾小球滤过率下降。围术期安全使用NS第46页5.

与其它药品适用安全性应用抗凝剂时，防止同时服用阿司匹林。塞来昔布代谢路径主要是CYP4502C9氧化。与华法林相互作用使凝血酶原时间延长,而可能造成出血风险,应监测凝血酶原时间。接收氟康唑治疗患者，伐地昔布血浆暴露珠平升高（AUC上升62%，Cmax上升19%）,应降低帕瑞昔布剂量。围术期安全使用NS第47页5.

与其它药品适用安全性氟比洛芬酯注射液与正在使用依诺沙星，洛美沙星，诺氟沙星患者适用，轻易发生抽搐反应。NSAIDs与洋地黄适用时，应注意预防洋地黄中毒。

NSAIDs能够增加锂血浆水平(经过降低锂肾脏排泄)并可到达锂中毒水平。不提议同时使用锂和NSAIDs

。围术期安全使用NS第48页5.

与其它药品适用安全性抗高血压药(比如β-受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管扩张剂、利尿剂)：降低抗高血压药效果，使得高血压病人血压不稳定。NSAIDs与血管担心素II受体拮抗剂或ACE抑制剂在降低肾小球滤过率方面含有协同效应，出现高钾血症危险增加，对于已含有肾功效受损患者，可造成急性肾功效衰竭。

围术期安全使用NS第49页6.

外科手术与NSAIDs安全性禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛治