托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展

托伐普坦（Tolvaptan）托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展1/38目录AVP在心衰中病理生理

托伐普坦作用机制010203心衰领域中临床研究结语

04托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展2/38心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交感神经激素系统、RAAS系统，也造成AVP释放显著增加，引发了重复容量负荷过重，所以，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分主要一个组成部分。

体液潴留造成心衰患者重复住院托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展3/38血管加压素(Argininevasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiureticvasopressin，ADH）血管、心肌、血小板、肝细胞和子宫肾脏集合管AVP__+V1a受体V2受体血浆渗透压升高压力感受器血管加压素II血浆渗透压降低压力感受器钠尿肽９个氨基酸肽类激素在下丘脑合成从垂体后叶被分泌到血液中有文件报道外周组织如心脏也可分泌AVP

垂体前叶垂体前叶V1b受体托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展4/38↑渗透压(+1%)↑血浆中Na+离子浓度渗透压-感受器下丘脑垂体后叶↓血容量(-8~10%)↓血压（-10~15%）压力-感受器

心房和大血管AVP释放口渴水摄入自由水增加肾脏集合管自由水重吸收AVP分泌调整SIADH心衰托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展5/38托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展6/38Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素水平(pmol/L)*13.4**26.9年纪匹配对照组NYHAClassINYHAClassIINYHAClassIIINYHAClassIVAVP升高幅度与心衰严重程度相关P<0.05P<0.001403020100托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展7/38AVP受体分型和分布受体类型位置作用拮抗剂作用V1a血管平滑肌细胞血小板肝细胞子宫肌层血管收缩心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宫收缩血管放松血糖增高行为控制V1b(V3)垂体前叶ACTH（促肾上腺皮质激素）焦虑Cushing病V2肾脏集合管基底细胞膜上血管内皮细胞血管平滑肌细胞将水通道蛋白(APQ2)插入在顶端膜上开启水通道蛋白（APQ2）合成VWF和第8因子释放血管放松阻止水重吸收（排水）血管收缩托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展8/38左心室重构AVPV1aV1aV2血管收缩后负荷前负荷H2O潴留低钠血症疾病进展AVP和心衰病理生理托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展9/38托伐普坦（Tolvaptan）是一个口服选择性V2受体抑制剂，利水不利钠。托伐普坦已被许多研究证实可降低容量负荷、稳定血流动力学、改进低钠血症，且不影响肾功效。其应用已获国内外心衰指南推荐。托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展10/38托伐普坦和呋塞咪作用部位不一样呋塞米髓袢升枝粗段管腔面托伐普坦集合管血管面托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展11/38托伐普坦提升血管渗透压改进水肿托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展12/38

袢利尿剂产生不良结果机理激活肾素-血管担心素-醛固酮系统激活交感神经系统肾血流和肾小球滤过率下降电解质紊乱托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展13/38托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE-单剂量血流动力学ACTIVE–急性心衰,60天EVEREST–急性心衰,2+年对神经激素和肾功效影响一些试验METEOR–慢性心衰,52周托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展14/38单次服用托伐普坦后

尿量增加和尿渗透压降低单次口服托伐普坦后可造成尿量增加和尿渗透压降低尿量增加呈剂量相关性ECLIPSE尿量尿渗透压托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展15/38单次服用托伐普坦后

显著升高血浆渗透压ECLIPSE托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展16/38单次服用托伐普坦后显著降低

肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSE托伐普坦显著降低PCWP和RAP,但无量效关系降低幅度较血管扩张剂温和，所以没有低血压副反应托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展17/388.718.72017.85.401020%N=8023916533011041163

(20%)(22%) (37%)(46%)(51%)(68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改进*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体死亡率

低钠血症

(Na+<136mEq/L)

BUN尿素氮(>29mg/dL)

充血*抚慰剂托伐普坦AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.;291:1963anddataonfile.p=0.18P<.05P<.05ACTIVEINCHFP<.05托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展18/38迄今入组人数最多临床试验托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展19/38主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床情况和体重综合评分口服托伐普坦30mgQD抚慰剂QD口服托伐普坦30mgQD抚慰剂QD随机化试验B试验A中心被分配入试验A或B7日或

出院日住院期间每日访视直至第7日或出院日从年10月7日到年2月3日期间4133pts入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计长久结局试验

Gheorghiade,etal.JCardFail.;11:260-269.托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展20/38<48小时（2年或直至临床终点事件）长久随访评定口服托伐普坦30mgQD(n=2072)抚慰剂QD(n=2061)随机化

双重主要终点:全部原因死亡率改进/非劣效性心血管死亡或心衰住院改进

Gheorghiade,etal.JCardFail.;11:260-269.因心衰恶化住院联合结局试验设计托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展21/38主要入选标准入选标准心衰住院<48小时LVEF≤40%容量超负荷;以下症状有2个以上:颈静脉怒张压陷水肿(>1+)呼吸困难剔除标准近期或计划进行血管重建或器械植入住院期间ST段抬高心肌梗死卧位收缩压<90mmHg生化指标:血清肌酐>3.5mg/dLK+>5.5mEq/L血红蛋白<9g/dLGheorghiadeM,etal.JAMA.;297(12):1332-1343;KonstamMA,etal.JAMA.;297(12):1319-1331.托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展22/38短期：托伐普坦显著改进心衰症状n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02GheorghiadeM,Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.Mar28托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展23/38全部病因死亡率TLVPLCPeto-PetoWilcoxonTest:P=0.68TLV30mgPLACEBOProportionAlive0.01.0MonthsInStudy03691215182124207218121446111285958940423997206117811440110984058040023395HR0.98;95%CI(.87-1.11)Meetscriteriafornon-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55TLVPLCProportionWithoutEvent0.01.0036912151821242072156211468346073962711495820611532113781959738525514355HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLV30mgPLACEBOMonthsInStudy长久总体结局Konstametal.JAMA托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展24/38长久低钠亚组：可改进预后SubjectswithBaselineSodium

<130mmo/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mmo/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124203417841424109584458039823595

174814151090824569394228921.00.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展25/38门诊随访住院时对肾功效没有影响尿素氮BUN(mg/dL)血清肌酐(mg/dL)

-0.4-0.20.0Day1Day7orDischarge148162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525537TLVPLC

-4-202468Day1Day7orDischarge148162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦抚慰剂AfterDischarge(wk)Inpatient托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展26/38利尿剂治疗肾脏灌注降低血流降低神经激素激活27心衰中“医源性”心肾综合症患病率和死亡率增加肾功效受损利尿剂抵抗托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展27/38(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小时差异n=6,Mean+SEM,*p<0.05,**p<0.01vs.control,##p<0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血浆肾素活性Δ肾上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************不激活神经激素

(托伐普坦与呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展28/38%与抚慰剂相比改变%******p<0.05与抚慰剂比;**p<0.001与抚慰剂比Costello-Boerrigteretal,AJP托伐普坦较呋塞米

对肾脏血流动力学影响托伐普坦Tolvaptan药物治疗进展29/38托伐普坦降低急性失代偿性心衰

危险人群肾损伤风险YuyaMatsueJournalofCardiology61()169–174托伐普坦Tolvaptan药物治