羟考酮治疗癌痛的进展

羟考酮治疗癌痛的进展第1页/共41页大纲羟考酮概述羟考酮治疗癌痛的最新国内外研究各种中至重度癌痛骨转移性癌痛癌性神经病理性疼痛第2页/共41页羟考酮化学结构羟考酮与吗啡的化学结构羟考酮吗啡Pöhiväetal.1993第3页/共41页羟考酮药代动力学口服生物利用度高达60%~87%，是吗啡的2倍血浆半衰期为3~5h，连续用药24h后浓度达稳态经肝脏代谢：生成羟吗啡酮和去甲羟考酮，其浓度极低，与羟考酮止痛作用无关经肾脏排泄：用药24h后，8%~14%的游离和结合羟考酮经肾脏排出体外.PohiaRetal.1993;LeowKPetal.1995;HeiskanenTetal.1998;PohiaRetal.1992第4页/共41页羟考酮作用机制广泛作用于κ型、μ型和δ型阿片受体通过作用于G蛋白偶联受体，抑制细胞内的腺苷酸环化酶，降低cAMP生成，减少细胞Ca2+内流，同时增加K+内流降低神经细胞兴奋性，减少神经递质释放，减少神经冲动传递RossFBetal.1997;SmithMTetal.2001;FlórezJetal.1993;BeldaCetal.2003.第5页/共41页ACROCONTIN

技术Mandemaetal.1996;Curtisetal.1999快速释放相，药物表面溶解持续释放相，药物扩散和继续溶解第6页/共41页奥施康定

(盐酸羟考酮控释片)特点采用新型药物控释技术（ACROCONTIN）具有独特的双相释放-吸收特性快速释放相：1h内快速起效持续释放相：12h持续强效同时满足同时满足快速镇痛与持续镇痛的双重需要DavisMetal.2001第7页/共41页治疗中至重度癌痛最新国内外研究意大利羟考酮控释片一线治疗中至重度癌痛的研究：意大利一项开放性、多中心观察研究的结果

日本控释型羟考酮在子宫癌、卵巢癌患者中的镇痛疗效阿片类药物轮换研究：吗啡治疗不耐受或疗效不佳的癌痛患者转换成羟考酮治疗

中国奥施康定®缓解中至重度癌痛中国上市后临床研究

第8页/共41页羟考酮控释片一线治疗中至重度癌痛的研究（意大利一项开放性、多中心观察研究的结果）第9页/共41页背景及方法意大利15个地区开展，为期21天，390例患者入组主要入组标准：依据10分的疼痛数字分级评分，癌痛≥5分的患者入组入组前，患者接受过NSAIDs和/或弱阿片类药物治疗（WHO一阶梯或二阶梯药物）主要排除标准：正在接受吗啡、丁丙诺啡或芬太尼（强效阿片类药物）治疗的患者既往有羟考酮和（或）吗啡用药史（按医嘱）BarbaraSilvestrietal.ClinDrugInvest2008:28(7):399-407第10页/共41页结果1：疼痛控制BarbaraSilvestrietal.ClinDrugInvest2008:28(7):399-407NRS羟考酮控释片

mg/d天数平均NRS评分羟考酮控释片平均剂量

mg/d第11页/共41页结果2：生活质量改善依据36项简化问卷表评估疼痛对患者生活质量的影响BarbaraSilvestrietal.ClinDrugInvest2008:28(7):399-407变量基线值N=390第1天N=389第3天N=385第7天N=381第14天N=377第21天N=334改善程度a%睡眠质量食欲行走能力自理能力日常生活幽默感注意力其他5.545.675.305.485.515.435.104.824.844.934.634.804.754.774.413.863.603.533.653.483.573.513.182.972.222.862.612.532.582.452.132.192.712.812.942.972.902.612.412.191.792.232.432.252.242.121.771.716355485353566056a依据治疗第1天到第21天的变化数值占第1天数值的百分比计算得到的改善百分比。第12页/共41页结果3：安全性4%的患者出现轻至中度不良反应10例（2.6%）患者因不良事件中止研究10例（2.6%）患者因疾病进展而死亡最常见不良反应：恶心、呕吐和便秘无严重不良反应报道BarbaraSilvestrietal.ClinDrugInvest2008:28(7):399-407第13页/共41页结论在意大利患者中，羟考酮控释片作为一线强效阿片类药物治疗中至重度癌痛有效且耐受性良好BarbaraSilvestrietal.ClinDrugInvest2008:28(7):399-407第14页/共41页控释型羟考酮在子宫癌、卵巢癌患者中的镇痛疗效第15页/共41页研究对象患者平均年龄（岁），平均年龄±标准误53.5±8.6原发癌子宫颈癌子宫体癌卵巢癌总计1461737TakahiroSuzukietal.AmJTher2008:15:31-35第16页/共41页结果1：疼痛控制均值±标准差最小值最大值疼痛得到稳定控制的时间(d)疼痛得到稳定控制的日剂量(mg)2.34±1.1318.92±5.23110640疼痛得到稳定控制的平均时间和日剂量疼痛强度评分(基线)疼痛强度评分（首剂24小时后）(0~5)(0~5)2.89±0.581.29±0.96基线水平及治疗24小时后的疼痛强度面部表情评分法：0=无痛；1=轻度疼痛；2=中度疼痛；3=重度疼痛；4=刺痛；5=灼痛TakahiroSuzukietal.AmJTher2008:15:31-35第17页/共41页结果2：安全性便秘恶心呕吐嗜睡头晕14/37*2/27（使用氯吡嗪）7/10（不使用氯吡嗪）0/3716/370/37第1周发生的主要不良反应TakahiroSuzukietal.AmJTher2008:15:31-35第18页/共41页结论羟考酮控释片能成功地治疗妇科癌症引起的中至重度疼痛TakahiroSuzukietal.AmJTher2008:15:31-35第19页/共41页阿片类药物轮换研究：吗啡治疗不耐受或疗效不佳的癌痛患者转换成羟考酮治疗第20页/共41页背景及方法10%~30%的患者属于“吗啡不耐受患者”[1]，“阿片类药物轮换”治疗是解决这个问题的有效方法日本14家医院，招募了27例正在接受吗啡治疗但经确认难以继续吗啡治疗的患者MasaruNarabayashietal.JpnJClinOncol2008:38(4):296-304

第21页/共41页结果1：疼痛控制疼痛控制率达84.0%（21/25）达到疼痛充分控制的时间为2.3天患者CAT及VAS疼痛评分均显著下降疼痛评分治疗开始治疗结束P值CAT（4分分类评分法）评分（分）VAS（视觉模拟评分法）评分（mm）1.9（中度疼痛）53.51（轻度疼痛）27.60.0001<0.0001患者疼痛评分替换前后变化情况MasaruNarabayashietal.JpnJClinOncol2008:38(4):296-304

第22页/共41页结果2：治疗接受度

研究开始和结束时患者治疗接受度变化MasaruNarabayashietal.JpnJClinOncol2008:38(4):296-304

研究开始（n=24）研究结束（n=25）极好良好一般差极差患者比例（%）第23页/共41页结果3：不良反应不良反应治疗开始治疗结束P值恶心嗜睡便秘呕吐2.32.12.22.20.40.90.21.60.00050.0313NSNS替换吗啡治疗前后不良反应严重程度变化情况MasaruNarabayashietal.JpnJClinOncol2008:38(4):296-304

第24页/共41页结论

这项阿片类药物轮换研究证实吗啡治疗不耐受或疗效不佳的癌痛患者转换成口服羟考酮治疗可有效缓解疼痛，并且患者耐受性良好MasaruNarabayashietal.JpnJClinOncol2008:38(4):296-304

第25页/共41页奥施康定®缓解中至重度癌痛中国上市后临床研究第26页/共41页结果1：疼痛控制起效迅速86.9%的中度疼痛患者治疗1h内起效90.9%的重度疼痛患者治疗1h内起效疗效良好治疗第1周，总有效率达75%，VAS评分从基线6.9±1.4下降至2.7±1.8（P<0.01)治疗第2~8周，总有效率达90%，VAS维持在较低水平ShiYingYu.Oncology2008;74(suppl1):46–51第27页/共41页结果2：不良反应发生率常见不良反应为：便秘（25.5%）、恶心（13.3%）、呕吐（6.2%）、嗜睡（3.7%）、排尿困难（2.1%）随用药时间延长，不良反应发生率逐渐降低（1stweek：25%；8thweek：11.7%）ShiYingYu.Oncology2008;74(suppl1):46–51第28页/共41页结论ShiYingYu.Oncology2008;74(suppl1):46–51奥施康定对中至重度癌痛有非常好的治疗效果，1h内快速起效且安全性良好，疗效持久可长期改善患者生活质量第29页/共41页骨转移性癌痛——羟考酮能有效缓解骨转移性癌痛第30页/共41页背景32例癌症骨转移患者原发癌以肺癌居多（11/32）骨转移部位主要在椎骨和骨盆均为溶骨性骨转移癌并发症：神经源性疼痛16例，截瘫3例，高钙血症2例SatoshiHara.Oncology2008;74(suppl1):52–54

第31页/共41页结果：疼痛控制治疗方案

研究开始前26例（26/32)使用NSAID研究开始后，所有患者联合阿片类药物治疗，其中使用最多的为羟考酮（25例）此外，在联合方案基础上，12例辅助其他镇痛药物治疗，其中合用抗抑郁和抗惊厥药者5例；6例接受姑息性放疗；2例合用硬膜外麻醉疼痛缓解情况产生镇痛效果的羟考酮用量为55mg/d80%的患者在羟考酮用量≤80mg/d就能取得满意疗效SatoshiHara.Oncology2008;74(suppl1):52–54

第32页/共41页结论

羟考酮能有效缓解癌症骨转移患者的疼痛，但是由于神经源性疼痛的存在，羟考酮的用量往往高于治疗腹部内脏痛的药物用量SatoshiHara.Oncology2008;74(suppl1):52–54

第33页/共41页疼痛类型初始日剂量起效时间平均日剂量治疗周期VAS疼痛评分治疗前治疗后PHN(n=2)15~20mg2~3d15~30mg95~369d8~9分0~2分AZP(n=10)15~20mg1~3d15~40mg13~76d5~10分0~3分治疗恶性血液病合并带状疱疹相关疼痛

病例报告恶性血液病合并PHN和AZP患者羟考酮控释片治疗前后疼痛变化情况及用药情况PasqualeNiscolaetal.Herpes.2007Sep;14(2):45-7

第34页/共41页结论

对于恶性血液病合并带状疱疹相关疼痛的患者，医生可以考虑采用羟考酮控释片治疗PasqualeNiscolaetal.Herpes.2007Sep;14(2):45-7

第35页/共41页治疗癌性和非癌性神经病理性疼痛的疗效及安全性比较基本特征非癌性神经病理性疼痛癌性神经病理性疼痛患者例数平均年龄男性比例疼痛分型35例56.3岁（20~84）84%神经根痛16例（46%）多发性神经病性疼痛8例（23%）带状疱疹后神经痛6例（17%）三叉神经痛4例（11%）丘脑性疼痛1例（3%）53例53岁（26~79）40.6%肺癌疼痛11例（34.4%）乳腺癌疼痛7例（21.9%）鼻咽癌疼痛3例（9.4%）甲状腺癌疼痛3例（9.4%）结直肠癌疼痛2例（6.2%）宫颈癌疼痛2例（6.2%）肾细胞癌、前列腺癌、胃癌、多发性骨髓瘤各1例（3.1%）EleanorC.Ong.O