自身免疫的学习资料

自身免疫的学习资料第1页/共59页主要内容概述自身免疫性疾病的基本特征与分类自身免疫性疾病的发病机制自身免疫性疾病的防治原则第2页/共59页1.自身耐受(self-tolerance):机体免疫系统对自身抗原不产生免疫应答或仅产生微弱的免疫应答.2.自身免疫（autoimmunity):病毒感染,体细胞基因突变等异常情况,可致自身耐受遭破坏,机体免疫系统即可对自身抗原产生应答,诱生自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞的现象。第3页/共59页正常情况下，机体免疫系统对自身抗原呈自身耐受（self－tolerance）,克隆选择学说生理性自身免疫:天然自身抗体（生理性抗体）,参与清除衰老,死亡的细胞或受损组织及其分解产物,维持机体内环境稳定第4页/共59页3.自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)某些情况下,若自身免疫应答过强或持续时间过久,表现为质和量异常,所产生的自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击,导致损伤或功能障碍,并出现相应临床症状.第5页/共59页自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自身免疫应答超越正常生理阈值,出现大量病理性自身抗体或激活的自身反应性淋巴细胞,自身免疫应答也可能是某些疾病过程的伴随现象,但这些自身抗体在原疾病恢复后即自然消退,不属于自身免疫病.血清中检测出自身抗体并非诊断自身免疫病的唯一依据.第6页/共59页第一节自身免疫性疾病的基本特征与分类1.可测到高效价的自身抗体和（或）致敏T淋巴细胞,能造成组织损伤或功能障碍.2.可复制出相似的动物模型，通过患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移.一.自身免疫性疾病的基本特征第7页/共59页3.多数自身免疫性疾病表现为反复发作和慢性迁延,病情转归与自身免疫应答强度密切相关,免疫抑制剂治疗有一定的效果.5.一个患者可同时患一种以上的自身免疫性疾病,称为重叠现象.4.有一定的遗传倾向,部分易发生于女性.并非每种自身免疫病均同时具备上述全部特点,以1.2项最为重要,其他可作为临床诊断的参考第8页/共59页二.自身免疫性疾病的分类(1)按自身抗原分布范围分为：器官特异性和非器官特异性器官特异性患者的病变常局限于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。慢性甲状腺炎、糖尿病、多发性硬化症。非器官特异性又称全身性或系统性自身免疫性疾病，患者的病变可见于多种器官及结缔组织，故又称为结缔组织病或胶原病。系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）。第9页/共59页(2)按病因分为：原发性和继发性(3)按病程分为：急性和慢性第10页/共59页(4)按疾病累及的系统分类结缔组织神经肌肉内分泌消化系统泌尿系统血液系统第11页/共59页AutoimmunediseasesAffectedorgansHashimoto’sthyroiditis thyroidGraves’disease thyroidAddison’sdisease adrenalglandsInsulin-dependentdiabetes isletsmellitus(IDDM)Mutiplesclerosis(MS) brain,spinecordmyastheniagravis(MG) muscleAutoimmunehemolyticanemia redbloodcells(AIHA)thrombocytopeniapurpura(ITP) plateletsGoodpasture’ssyndrome basementmembranesof kidneyandlungsOrgan-specific第12页/共59页AutoimmunediseasesAffectedorgansSystemiclupus skin,joints,muscle,kidneys

erythematosus(SLE) lungs,heart,nervoussystemSjögren’ssyndrome salivarygland,kidneys, thyroidRheumatoidarthritis joints,lungs,heartScleroderma skin,joints,muscle, lungs,heart,kidneyPolymyositis skeletalmuscleSystemic第13页/共59页表14-1

各系统自身免疫病不同系统疾病自身免疫病举例结缔组织疾病类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病神经肌肉疾病多发性硬化症、重症肌无力、脱髓鞘疾病内分泌性疾病原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状炎、青少年型糖尿病消化系统疾病慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、恶性贫血与萎缩性胃炎泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血性综合症血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性白细胞减少症第14页/共59页表14-2两类常见的自身免疫病及其相应的自身抗原自身免疫病自身抗原器官特异性自身免疫病：慢性甲状腺炎甲状腺球蛋白、微粒体、细胞膜表面抗原、第二胶质抗原（CA2）毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)甲状腺细胞表面TSH受体原发性肾上腺皮质萎缩(Addison病)肾上腺细胞恶性贫血胃壁细胞、内因子慢性溃疡性结肠炎结肠上皮细胞男性自发性不育症精子青少年型胰岛素依赖性糖尿病胰岛细胞伴共济失调-毛细血管扩张的胰岛素低抗型糖尿病胰岛素受体重症肌无力乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血红细胞特发性血小板减少性紫癜血小板干燥综合征(Sjogrenssyndrome)唾液腺管、细胞核、甲状腺球蛋白非器官特异性自身免疫病：

类风湿关节炎变性IgG系统红斑狼疮核成分（DNA、DNA-核蛋白、RNA、Sm抗原）、红细胞、血小板、细胞浆成分（线粒体、微粒体）第15页/共59页第二节自身免疫性疾病的发病机制自身免疫病的确切病因和发病机制尚未完全阐明,多种致病因素共同作用.第16页/共59页一.自身免疫性疾病发病相关因素

(一)自身抗原的因素1.隐蔽抗原释放:体内某些自身抗原如精子,眼晶状体,神经髓鞘磷脂碱性蛋白等,处于特殊的解剖部位,自胚胎期始从未与机体免疫系统接触,其相应自身反应性淋巴细胞克隆也未被清除,称为隐蔽抗原.手术,外伤或感染,隐蔽抗原与淋巴细胞接触,产生自身免疫应答第17页/共59页隐蔽抗原释放第18页/共59页2.自身抗原性质改变:理,化,生物因素使自身抗原性质发生改变,或结合蛋白质载体而改变其结构,被视为非己成分而产生应答第19页/共59页3.分子模拟作用和模糊识别:Molecularmimicry:自然界中许多抗原与动物或人体组织的某些抗原有共同或相似的抗原表位,称为分子模拟或交叉抗原.所产生的抗体引起交叉反应第20页/共59页微生物的分子模拟第21页/共59页模糊识别(promiscuousrecognition)同一抗原可被多个HLA表型识别，而同一HLA分子又可分别结合不同的抗原。如HLA-DR1、DR4的抗原结合槽结构类似，而Ⅱ型胶原、70kDHSP、透明质酸等多肽或蛋白质通过模糊识别机制凭借各自一段并不完全相同的序列与抗原结合槽结合，介导RA发病.第22页/共59页RA发病与HLADRB1关系密切。HLADRB1亚型β链70-74aa有一段共同序列：谷氨酰胺-赖氨酸-/精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QK/RRAA）被称为RA共同表位(shared-epitope),是HLADRB1抗原结合槽的主要构成序列，其中有两个带正电荷的氨基酸残基（KR或RR），提示RA患者的抗原或自身抗原可能为携带负电荷的多态，通过分子模拟或模糊识别机制诱发自身免疫应答。许多与RA发病有关的病原微生物（如分子杆菌、大肠杆菌、EB病毒等）的蛋白中具有共同基序QK/RRAA，诱导产生针对这段基序得抗体可与关节软骨内的糖蛋白、Ⅱ型胶原、滑膜细胞表面HLA-DR1/DR4结合，引起自身免疫应答。第23页/共59页4.表位扩展:随疾病进程,免疫系统可能不断扩大所识别自身抗原表位的范围.隐蔽表位:隐藏于抗原大分子内部的某些表位,其相应特异性淋巴细胞克隆在中枢免疫器官发育中可逃逸阴性选择,并出现于成熟淋巴细胞库中.病理情况下,APC可摄取提呈自身抗原的隐蔽表位给自身反应性T细胞识别.第24页/共59页(二)免疫系统的因素1.免疫细胞异常(1)淋巴细胞突变:抗原识别能力异常(2)T,B细胞异常活化:1)Th细胞旁路激活途径:缺乏自身反应Th细胞(处于耐受状态)辅助,而通过旁路途径活化非特异性多克隆活化剂:病毒,佐剂,细菌产物及某些药物等.交叉反应第25页/共59页AnergizedBcell(lung)AnergizedBcell(insulin)AnergizedBcell(heart)AnergizedBcell(kidney)+Polyclonalstimulant,e.g.LipopolysacchrideAnti-heartAbAnti-lungAbAnti-kidneyAbAnti-insulinAbSomeautoreactiveBcellsdevelopedareanergizedinperipheraltissueNon-specificactivation多克隆激活第26页/共59页Th细胞的旁路激活机制第27页/共59页2)独特型旁路激活途径公有独特型:某些外来抗原或相应的抗体与自身反应性T,B细胞的抗原受体具有公有独特型,从而可激活特异性独特型Th细胞,使之辅助携带相应公有独特型的自身反应性淋巴细胞产生自身免疫应答.第28页/共59页3)TLR激活途径某些自身反应性B细胞表达TLR,可通过识别相应PAMP而被激活.第29页/共59页2.免疫调节功能紊乱(1)MHCII类分子表达异常:可将自身抗原提呈Th细胞,启动自身免疫应答,导致自身免疫病.(2)细胞因子产生失调:可诱导MHCII类分子异常表达或黏附分子表达上调,激活巨噬细胞或促进APC与T细胞相互作用等,使自身反应性T细胞被活化,从而发生自身免疫病.第30页/共59页(3)抑制性免疫调节作用减弱:Treg可抑制自身免疫病,其功能失衡可能与自身免疫病发生有关(4)胸腺发育异常,免疫缺陷,免疫增生等均与自身免疫病发生相关第31页/共59页(三)遗传因素1.MHC与自身免疫病关联:携带某些HLA等位基因或单元型的个体患特定AID的频率远高于正常人群.HLAII类基因第32页/共59页第33页/共59页自身免疫性疾病的发生与HLA抗原的关系类风湿性关节炎HLA-IIHLA-DR1、HLA-DR4系统性红斑狼疮HLA-DR2、HLA-DR3强直性脊椎炎HLA-IHLA-B27银屑病HLA-B17系统性红斑狼疮HLA连锁基因C1、C2、C4基因缺陷的纯合子、Fas/FasL第34页/共59页第35页/共59页2.免疫相关蛋白基因突变3.HLA等位基因编码产物的氨基酸序列变化与自身免疫病易感性相关第36页/共59页(四)机体方面的其他因素1.年龄:自身免疫性疾病率随年龄增高而增高2.性别:不少自身免疫性疾病在妇女和雌性动物中发病率较高（RA、SLE、甲状腺功能亢进）；而有些疾病几乎只发生于男性（强直性脊柱炎）第37页/共59页二.自身免疫性疾病的组织损伤机制由自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞所致,其损伤机制与Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ型超敏反应相同.不同的自身免疫病,其发病和引起组织损伤的机制各异,也可能由数种机制同时或先后起作用.第38页/共59页(一)自身抗体介导组织损伤(Ⅱ型超敏反应)1.抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织损伤调理作用:Fc,C3b补体依赖的细胞毒作用:自身免疫性溶血贫血,自身免疫性血小板紫癜,中性粒细胞减少症等ADCC效应:自身免疫性甲状腺炎第39页/共59页2.抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍毒性甲状腺肿,重症肌无力第40页/共59页2.抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍毒性甲状腺肿重症肌无力第41页/共59页毒性甲状腺肿第42页/共59页第43页/共59页重症肌无力第44页/共59页第45页/共59页(二)自身抗原-抗体复合物介导组织损伤(Ⅲ型超敏反应)循环免疫复合物,局部沉积,激活补体系统,导致以中性粒细胞浸润为主的局部炎症反应SLE,RA第46页/共59页第47页/共59页SLE患者血清中的抗核抗体第48页/共59页免疫复合物在SLE患者皮下沉积第49页/共59页SLE患者脸部的蝴蝶斑

第50页/共59页类风湿性关节炎关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液