α地中海贫血专题知识专家讲座

α-地中海贫血α地中海贫血专题知识专家讲座第1页定义：

α-地中海贫血是一个常见血红蛋白基因异常疾病之一，是一个遗传性溶血性贫血。其特点是因为α珠蛋白基因缺失或点突变，使血红蛋白中α珠蛋白肽链有一个或几个合成降低或不能合成，造成血红蛋白组成成份改变。本疾病临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。α地中海贫血专题知识专家讲座第2页分布：地中海贫血于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早发觉于地中海区域，所以称为地中海贫血。实际上，本病遍布世界各地，以地中海地域、北美、东南亚和澳大利亚地域发病较多。我国长江以南各省都有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。α地中海贫血专题知识专家讲座第3页

血红蛋白疾病分布图α地中海贫血专题知识专家讲座第4页全球血红蛋白病人群负荷α地中海贫血专题知识专家讲座第5页

α-地中海贫血分布图α地中海贫血专题知识专家讲座第6页轻微地贫者血象重度地贫者血象

病因：

这是一类常染色体遗传性缺点病。α珠蛋白基因缺失或点突变可造成α珠蛋白肽链合成障碍，致使血红蛋白组分改变，造成红细胞易被溶解破坏溶血性贫血。α地中海贫血专题知识专家讲座第7页发病机制：α或β链多出→包涵体→无效造血（红细胞在骨髓内破坏，多见β地贫）、红细胞寿命缩短（红细胞释放至外周血）→慢性溶血性贫血；α或β链多出→β4（HbH）、γ4(HbBart’s)、HbF（α2Gγ2或α2Aγ2）↑↑→组织缺氧；贫血、缺氧→骨髓代偿→骨骼改变；铁沉积（因贫血致肠道吸收铁↑、重复溶血、重复输血所至）→含铁血黄素从容症、脂质过氧化→多脏器并发症。α地中海贫血专题知识专家讲座第8页遗传：若夫妻同为α-地中海贫血带因者，每次怀孕，其儿女有1/4机会为正常，1/2机会为带因者，另1/4机会为重型地中海型贫血患者，所以，在遗传咨询及产前诊疗方面，这是非常主要疾病。α地中海贫血专题知识专家讲座第9页

ζ2interζ-HVRψζ1ψα2ψα1α2α1θ3’HVR分子基础：α珠蛋白基因簇分子结构人类α珠蛋白基因簇位于16Pter-p13.3。在这个区域，还包含有一个胚胎ζ2基因编码胚胎ζ珠蛋白链，三个假基因（ψζ1、ψα1和ψα2）和一个未知功效基因（θ）。其排列次序为：5’-ζ2-Ψζ1-Ψα2-Ψα1-α2-αl-θ-3’。

5’3’α地中海贫血专题知识专家讲座第10页造成α地贫不一样类型基因缺失α地中海贫血专题知识专家讲座第11页

--SEA缺失

--SEA缺失是我国南方最常见基因类型,其缺失范围从α-珠蛋白基因簇ψα2基因5′端到高变区(3′HVR)5′端上游lKb间,包含ψα2、ψα1、α2、α1和θ基因在内约20Kb大段DNA片段。--SEA本身或与-α3.7(或-α4.2)相互组合是组成中国人HbBart′s水肿综合征和缺失型HbH病主要分子病理基础。α地中海贫血专题知识专家讲座第12页α珠蛋白基因缺失造成α-地贫类型α地中海贫血专题知识专家讲座第13页缺失型α-地贫：静止型标准型中间型(HbH病)重型(HbBart′s胎儿水肿综合征)非缺失型α-地贫中间型(HbCS型HbH病)中间型(HbQS型HbH病)α-地贫临床分型α地中海贫血专题知识专家讲座第14页临床分型临床症状静止型基本无症状。轻型轻度贫血或血红蛋白过少。中间型（HbH病）此型临床表现差异较大，出现贫血时间和贫血轻重不一。大多在婴儿期以后逐步出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽。合并呼吸道感染或服用氧化性药品、抗疟药品等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。重型（水肿综合征）多在妊娠末期胎死腹中或产下重度窒息短时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。同时常伴发孕母妊高症、子痫及大出血等危象。缺失型α-地贫临床特征α地中海贫血专题知识专家讲座第15页非缺失型α-地贫基因缺点α-地贫点突变（较少见）：

HbCS型HbH病(α2基因编码第142终止密码子突变)

HbQS型HbH病(α2基因第125密码子三联碱基突变)α地中海贫血专题知识专家讲座第16页地中海贫血诊疗

胎儿取样技术DNA诊疗技术依据临床特点和试验室检验，结合阳性家族史，对那些携有α地贫基因育龄夫妇所孕胎儿实施产前诊疗,是现实条件下监控重症地贫患儿出生最有效路径。本病须与缺铁性贫血判别。α地中海贫血专题知识专家讲座第17页两病特点：1、地贫与营养性贫血同属小细胞性贫血，轻型地中海贫血临床表现和红细胞形态改变与缺铁性贫血有相同之处；2、营养性贫血（缺铁）是婴幼儿期最常见疾病之一；3、补铁是营养性贫血最主要治疗办法；4、地贫补铁却是无效、甚至致命；5、两病可同时存在。所以，在地贫高发区婴幼儿期贫血时两病判别诊疗非常主要。

与营养性贫血判别诊疗α地中海贫血专题知识专家讲座第18页胎儿取样技术羊膜穿刺抽取胎儿样本示意图α地中海贫血专题知识专家讲座第19页当前及今后胎儿产前诊疗新技术植入前基因诊疗Preimplantationgeneticdiagnosis(PGD)超声产前诊疗Prenataldiagnosis:Ultrasoundmeasurement母体外周血分离胎儿细胞进行产前诊疗Prenataldiagnosis:Fetalcellsinthematernalcirculation母体血浆或血清中胎儿DNA分析AnalysisoffetalDNAinmaternalplasmaandserumα地中海贫血专题知识专家讲座第20页DNA诊疗技术

多重PCR（multiplexPCR）

反向点杂交（RDB）

变性高效液相色谱（DHPLC）

跨越断裂点PCR(Gap-PCR)

实时PCR(real-timePCR)

α地中海贫血专题知识专家讲座第21页地贫筛查地贫携带者筛查及产前诊疗流程α地中海贫血专题知识专家讲座第22页遗传咨询

关键点:产前诊疗，预防重型儿出生(HbBart′s胎儿水肿综合征)；提供可能治疗，减轻痛苦，预防并发症；再发风险预计；预防新生儿溶血性黄疸；对患者和家庭实施长久随访和监护。α地中海贫血专题知识专家讲座第23页治疗：轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取以下一个或数种方法给予治疗。1.普通治疗注意休息和营养，主动预防感染。适当补充叶酸和维生素E。2.输血和去铁治疗此法在当前仍是主要治疗方法之一。3.铁鳌合剂惯用去铁胺（deferoxamine)，能够增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁吸收。α地中海贫血专题知识专家讲座第24页4.脾切除脾切除对Hb

H病和中间型β地贫疗效很好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功效减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应症。

5.造血干细胞移植(HSCT)HSCT是当前临床上根治本病惟一方法。HSCT包含骨髓移植(BMT)、脐血移植(UCBT)、外周血造血干细胞移植(PBSCT)和宫内造血干细胞移植(IUSCT)。

6.基因治疗从分子水平上纠正致病基因表示，即基因治疗。

(1)将正常β珠蛋白基因导入患者造血干细胞，以纠正β地贫遗传缺点。

(2)采取一些药品调整珠蛋白基因表示，以平衡α、β珠蛋白肽链水平。

α地中海贫血专题知识专家讲座第25页输血治疗

(输血是治疗重型或中间型地贫主要方法之一)

低输血疗法---Hb维持在60～70g/L,可延长患儿生命。

高输血疗法(维持Hb>100g/L)

超高输血疗法(维持Hb>140g/L)----先重复输浓缩红细胞，使患儿Hb含量达120～140g/L,然后当Hb≤80～90g/L时每隔3～4周输浓缩红细胞10～15ml/kg,使Hb维持在100g/L以上。高量和超高量输血更利于确保患儿正常生长发育,抑制骨髓外造血,减轻肝脾肿大,降低肠道吸收,减轻骨骼畸形和慢性低氧血症,并减轻心脏负担以延长患儿生存期。α地中海贫血专题知识专家讲座第26页