重视心脑血管高危因素高同型半胱氨酸-指南版

高血压防治指南新亮点

重视心脑血管高危因素

——高同型半胱氨酸新指南新观点新理念—高Hcy血症

2010年版中国高血压防治指南指出：中国特点的心血管危险因素中华心血管病杂志2011，7：586主要内容一、心血管病的中国现象二、Hcy与心脑血管疾病亚太地区脑卒中发生率(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan

SouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000Reference:AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJandMensahG.2004.Geneva.WHO.Figuresarenotage-adjusted.Allagesincluded对比观察美国中国高血压32%19%高胆固醇血症31%3%糖尿病24%10%传统“三高”危险因素在中美人群SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystemReportonCardiovascularDiseasesinChina(2008-2009)NEnglJMed2006;2010；北京大学学报(医学版)2007(39)高血压高血脂高血糖

为什么？患病率低于美国中国但脑卒中发病率高于美国！对比观察美国中国高血压32%19%高胆固醇血症31%3%糖尿病24%10%同型半胱氨酸（Hcy）8-10μmol/L15μmol/L关注中国人群心脑血管危险因素

高同型半胱氨酸SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystemReportonCardiovascularDiseasesinChina(2008-2009)NEnglJMed2006;2010；北京大学学报(医学版)2007(39)

1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在发育迟缓、智力障碍及先天性髋关节畸形思维。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。32年的悬案——是“谁”夺走了8岁儿的生命？32年后，一名9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊。女孩的妈妈告诉大夫，30多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。原来，30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅！大夫将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特殊的化学物质——同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会还患同型半胱氨酸尿症，一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅—那个32年前死于中风的男孩，有同型半胱氨酸尿症。

32年后，揭开的谜底——同型半胱氨酸被认识的历史同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸同型半胱氨酸致病机理1、内皮毒性作用：

Hcy可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维2、刺激血管平滑肌细胞增生：

Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。同型半胱氨酸致病机理3、致血栓作用：

Hcy可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。

Hcy通过多种途径损伤血管，它损伤血管内皮细胞同时刺激血管平滑肌细胞生长，二者导致的损伤阻塞血流通路；Hcy还破坏正常凝血机制；增加血栓形成引起心脏病发作及中风。4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱

Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。同型半胱氨酸致病机理5、干扰谷胱甘肽的合成谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害。同型半胱氨酸致病机理6、影响体内的转甲基化反应

Hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化，这可能是Hcy致病的关键因素。

同型半胱氨酸致病机理

Hcy对心脑血管的损害Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02单支病变2947.1±1.615.2±1.81=0.16双支病变3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病变3755.9±1.419.49±1.98<0.006中华内科杂志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多多项大型流行病学研究荟萃分析

血浆Hcy增加5µmol/L，脑卒中风险增加59%

研究类型研究数例数相对危险度合计危险度缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)

脑卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206JANA.2004；7；11-24Circulation2006;113;e409-e449

2006年美国AHA指南

高同型半胱氨酸血症>10mol/L

Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.2008年欧洲将高同型半胱氨酸血症及其干预写入指南项目背景Inameta-analysisofclinicaltrialsevaluatingtheefficacyoffolatesupplementationforstrokeprevention,folatewasassociatedwithan18%reduction(RR,0.82;95%CI,0.68to1.00;P0.045)inprimarystrokerisk.378supplementationalsoappearedtobebeneficialforstrokepreventioninpatientsreceivingfolatefor36months,caseswith20%reductioninhomocysteine,andinpopulationswithoutfolategrainsupplementation.378.WangX,QinX,DemirtasH,LiJ,MaoG,HuoY,SunN,LiuL,XuX.Efficacyoffolicacidsupplementationinstrokeprevention:ameta-analysis.Lancet.2007;369:1876–1882.2010年4月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中二级预防指南SummaryandGapsHyperhomocysteinemiaisassociatedwithanincreasedriskofstroke.Theresultsoftrialsthathaveexaminedtheeffectofhomocysteine-loweringtherapywithB-complexvitaminsonriskofstrokeareinconsistent.Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.Betterunderstandingofthemechanismsthroughwhichhomocysteinecausesatherosclerosismayenableidentificationofmoretargetedandeffectivetherapiestoreduceriskofstrokeinpatientswithelevatedhomocysteinelevels.

RecommendationTheuseoftheB-complexvitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),andfolicacid,mightbeconsideredforpreventionofischemicstrokeinpatientswithhyperhomocysteinemia,butitseffectivenessisnotwellestablished(ClassIIb;LevelofEvidenceB).2010年12月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中一级预防指南遗传因素决定了中国人群更易发生高Hcy血症！！同型半胱氨酸代谢通路MTHFRVB25’,10’甲基四氢叶酸Betaine同型半胱氨酸蛋氨酸MTR5’甲基四氢叶酸四氢叶酸VB12VB6SAMSAHBHMTDimethylglycineMTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代谢酶，该酶活性的改变能显著性影响体内同型半胱氨酸的水平MTHFRC677T位点的遗传变异属于常染色体隐性突变（CCCTTT），带有677TT基因型个体，特别在叶酸缺乏时，呈现异常高的同型半胱氨酸水平C677TD919G去甲基四氢叶酸还原酶

（MTHFR）C677T位点有三个基因团

CT杂合型（50.4%）CC重合型（24.8%）TT突变型（25.1%）MTHFR活性↓HCY转换率↓HCY水平↑MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平关系密切P=0.000P=0.000高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-42中国75%的高血压患者伴高Hcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）NEnglJMed2006;2010；北京大学学报(医学版)2007(39)中华医学杂志2008，88（42）:2957-29