研究生病理学总论局部血液循环障碍详解演示文稿

研究生病理学总论局部血液循环障碍详解演示文稿目前一页\总数六十六页\编于十七点（优选）研究生病理学总论局部血液循环障碍目前二页\总数六十六页\编于十七点目前三页\总数六十六页\编于十七点局部血液循环障碍

血栓性疾病---人类健康的巨大挑战血栓性疾病的发展方向：如何预防：

临床、分子遗传等方面探讨新的标志物

发现新机制:研发新药物:一血栓形成的机制和过程二血栓形成的条件及影响因素目前四页\总数六十六页\编于十七点目前五页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程凝血与纤维蛋白溶解血栓形成的定义在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis），在这个过程中所形成的固体质块称为血栓（thrombus）血栓的构成目前六页\总数六十六页\编于十七点血栓分类组织学（1）白色血栓（palethrombus）发生于血流较速的部位（如动脉、心室）或血栓形成时血流较速的时期。主要由许多聚集呈珊瑚状的血小板小梁构成，其表面有许多中性白细胞粘附。血小板小梁之间由于被激活的凝血因子的作用而形成网状的纤维素，其网眼内含有少量红细胞。肉眼观呈灰白色，表面粗糙有波纹，质硬，与血管壁紧连。

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程凝血与纤维蛋白溶解目前七页\总数六十六页\编于十七点（2）红色血栓（redthrombus）发生在血流极度缓慢甚或停止之后，其形成过程与血管外凝血过程相同。在纤维素网眼内充满如正常血液分布的血细胞。肉眼观呈暗红色。新鲜的红色血栓湿润，有一定的弹性，陈旧的红色血栓易于脱落造成栓塞。红色血栓见于混合血栓逐渐增大阻塞管腔，局部血流停止后，往往构成延续性血栓的尾部。

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程凝血与纤维蛋白溶解目前八页\总数六十六页\编于十七点（3）混合血栓（mixedthrombus）呈红色与白色条纹层层相间。其形成过程是：以血小板小梁为主的血栓不断增长以致其下游血流形成漩涡，从而再生成另一个以血小板为主的血栓，在两者之间的血液乃发生凝固，成为以红细胞为主的血栓。在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时，在左心房可形成球形血栓；这种血栓和动脉瘤内的血栓均可见到灰白色和红褐色交替的层状结构，也称为层状血栓。

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程凝血与纤维蛋白溶解目前九页\总数六十六页\编于十七点（4）透明血栓（hyalinethrombus）这种血栓发生于微循环小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓，主要由纤维素构成，见于弥散性血管内凝血

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程凝血与纤维蛋白溶解血栓分类形成部位动脉血栓静脉血栓微循环血栓

目前十页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

目前十一页\总数六十六页\编于十七点MarcelloMalpighi(1628–1694)

WilliamHewson(1739–1774)BenjaminGuyBabington(1756-1833)

AndrewBuchanan(1798-1882)

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

目前十二页\总数六十六页\编于十七点AlexanderSchmidt(1831-1894)PaulOskarMorawitz(1879-1936)

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

目前十三页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原（Fibrinogen）→纤维蛋白目前十四页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程纤维蛋白原：合成：肝脏血浆含量：2.0～4.0g/L,生物学半衰期96～144h,存在于吸附血浆中二聚体糖，由Aα、Bβ和v链组成的蛋白,分子量340000,由2964个氨基酸组成。目前十五页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前十六页\总数六十六页\编于十七点合成调节：组织损伤炎症应激反应Β链基因多态性与纤维蛋白原血浆水平相关纤维蛋白原其他功能：可以促进血小板的聚集促进平滑肌和内皮细胞的生长、增殖和收缩。增加血液粘滞性和外周阻力引起内皮细胞损伤,促进胶原和去氧核糖核酸合成。趋化单核/巨噬细胞目前十七页\总数六十六页\编于十七点凝血酶原（prothrombin，凝血因子II）合成：肝脏,相对分子量为71600正常血浆浓度：150-200mg/L结构：含582氨基酸残基的酶原，被因子Xa在Arg－Thr及Arg－Ile处切开，切除N端274个氨基酸残基，余下308个氨基酸残基分成A、B两条肽链，由一个二硫键相连。

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前十八页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白凝血酶原（prothrombin，凝血因子II）1.Gla区:2.Kringle功能域:3.催化区:(Arg382-Arg393负离子结合部位)

纤维蛋白原凝血调节蛋白水蛭素目前十九页\总数六十六页\编于十七点凝血酶的其他生物功能：激活纤维蛋白溶解系统

激活C蛋白发挥抗凝作用活化血小板趋化巨噬细胞刺激血管平滑肌细胞、成纤维细胞分裂、参与内皮细胞增殖调控（受体途径）

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纤维蛋白原→纤维蛋白目前二十页\总数六十六页\编于十七点

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纤维蛋白原→纤维蛋白纤维蛋白稳定因子（因子XIII

）目前二十一页\总数六十六页\编于十七点纤维蛋白稳定因子（因子XIII

）合成：肝脏单核细胞血小板2个a亚单位+2个b亚单位构成四聚体以酶原形式存在于血浆为转酰胺酶因子XIII

因子XIIIa

凝血酶纤维蛋白

蛋白底物形成δ-(γ-谷氨酰)赖氨酸键

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纤维蛋白原→纤维蛋白目前二十二页\总数六十六页\编于十七点

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纤维蛋白原→纤维蛋白纤维蛋白稳定因子（因子XIII

）目前二十三页\总数六十六页\编于十七点纤维蛋白-纤维蛋白纤维蛋白-α抗纤溶酶纤维蛋白-胶原纤维粘连蛋白（止血、创伤、妊娠）

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纤维蛋白原→纤维蛋白纤维蛋白稳定因子（因子XIII

）目前二十四页\总数六十六页\编于十七点参与凝血过程的凝血因子因子I:纤维蛋白原因子II:凝血素因子III:组织因子凝血酶原酶因子IV:钙(Ca2+)离子因子V:促凝血球蛋白原，易变因子因子VII:转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子VIII:抗血友病球蛋白A(AHGA),抗血友病因子A（AHFA),血小板辅助因子I,血友病因子VIII或A,因子IX:抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B因子X:STUART(-PROWER)-F,

自体凝血酶原C因子XI:ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子XII:HAGEMAN因子，表面因子因子XIII:纤维蛋白稳定因子,血纤维稳定因子

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纤维蛋白原→纤维蛋白目前二十五页\总数六十六页\编于十七点凝血的瀑布学说EarlW.DavieRobertG.Macfarlane

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纤维蛋白原→纤维蛋白目前二十六页\总数六十六页\编于十七点凝血的瀑布学说

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前二十七页\总数六十六页\编于十七点

以蛋白酶原形式存在的凝血因子（1）依赖维生素K的凝血因子(含γ羧基谷氨酸Gla）

凝血酶原（prothrombin，凝血因子II）因子VII

因子IX

因子X

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纤维蛋白原→纤维蛋白目前二十八页\总数六十六页\编于十七点依赖维生素K的凝血因子目前二十九页\总数六十六页\编于十七点依赖维生素K的凝血因子目前三十页\总数六十六页\编于十七点依赖维生素K的凝血因子Warfarin

目前三十一页\总数六十六页\编于十七点因子VII活化因子VII因子X、IX活化蛋白裂解（Xa）

TF,Ca因子VII（转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶）合成：肝脏以酶原形式分泌如血血浆浓度：0.5-2.0mg/L血浆半衰期为6-8小时相对分子量为50000单链糖蛋白：前导肽Gla区2EGE区

活化肽催化区依赖维生素K的凝血因子目前三十二页\总数六十六页\编于十七点因子IX(抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B)合成：肝脏单链糖蛋白：前导肽Gla区2EGE区

活化肽催化区因子IX活化因子X活化磷脂钙离子因子VIII依赖维生素K的凝血因子目前三十三页\总数六十六页\编于十七点因子X（自体凝血酶原C）合成：肝脏以丝氨酸蛋白酶前体形式分泌入血依赖维生素K的糖蛋白相对分子量为58800含糖量约15%因子X因子X活化

因子VIII磷脂钙离子因子VIITF依赖维生素K的凝血因子目前三十四页\总数六十六页\编于十七点因子XI(抗血友病球蛋白C)合成：肝脏接触活化的凝血因子两条相同肽链由二硫键连接相对分子量为143000含糖量约5%重链：4串联重复序列含90-91个氨基酸A1：与高分子激肽原（HMWK）结合A2：与因子IX结合A4：与因子XIIa结合轻链：催化中心

（自我激活，结合血小板）非依赖维生素K的酶原性凝血因子

目前三十五页\总数六十六页\编于十七点辅助因子性质的凝血因子因子III:组织因子（因子III,凝血酶原酶，组织凝血活酶因子）因子V因子VIII特点：存在磷脂Ca2+

特异性与凝血酶结合加快催化反应

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前三十六页\总数六十六页\编于十七点组织因子

（因子III,凝血酶原酶，组织凝血活酶因子）分布：在各类组织脑、肺、胎盘、血管内皮细胞、白细胞单链跨膜糖蛋白相对分子量为47000前体蛋白;295个氨基酸胞外区:219个氨基酸跨膜区:23个氨基酸胞内区:21个氨基酸

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前三十七页\总数六十六页\编于十七点TF的表达：构成止血屏障：血管外膜、正常组织中的组织巨噬细胞、成纤维细胞、部分上皮细胞中表达。诱导性表达：内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞在感染、炎症、免疫、肿瘤等病理状态下，活性物质如细菌脂多糖(LPS),C反应蛋白(CRP)、自身抗体、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)、内毒素、丝裂原、凝血酶、免疫复合物、佛波脂、粘附分子作用下，等均可诱导TF表达。组成性表达：脑胶质细胞、胎盘滋养层细胞无表达：淋巴细胞、血小板

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前三十八页\总数六十六页\编于十七点胞内区：其中3个有功能活性的丝氨酸残基，是蛋白激酶C(PKC)的作用底物。TF与细胞因子受体家族相似，具有信号转导功能。FVIIa与TF结合后可引起细胞内钙储备的动员、胞内蛋白磷酸化及多种信号途径激活

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前三十九页\总数六十六页\编于十七点TF基因启动子：-2163bp--383bp：2个负调控元件和1个正调控元件-278--112bp：AP-1、Spl、NF-kB-111bp-+14bp:TF基因表达启动的最基本元件，3个Spl/Egr-1

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前四十页\总数六十六页\编于十七点血细胞源性TF

①单核细胞：TNFa、IL-1、内毒素、氧化低密度脂蛋白、C反应蛋白、佛波脂与血管内皮细胞、血管平滑肌细胞相互作用P选择素（血小板）②中性粒细胞：MNC释放的含TF的微粒？③血小板：α颗粒：TF，FV,vWF、纤维蛋白原当受到刺激剂如ADP、胶原、凝血酶等作用后，血小板内TF被转移到其膜表面，一部分TF以含TF微粒的形式释放到血浆中。

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白MNC（NG？)→TF微粒→血小板摄取并贮存在α颗粒内→释放TF微粒目前四十一页\总数六十六页\编于十七点血细胞源性TF的病理意义①与了血管壁来源的TF协同作用，促进凝血过程②与血管壁源性TF相比；血细胞来源的TFF更易优先激活同处于循环中的其他凝血因子，因而更易激发凝血反应;

血细胞来源TF激活的产物可在其自身提供的磷脂表面进行反应，因而缩短了凝血因子之间作用的距离，使凝血反应加速.

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前四十二页\总数六十六页\编于十七点③血细胞来源的TF在病理性血栓形成过程中可能起非常重要的作用：与正常个体比较，动脉血栓性疾病(如冠脉综合征、糖尿病等)、DIC、严重感染、急性髓性白血病、转移癌、深静脉血栓形成等疾病可见到MNC或NG膜表面TF的表达显著增加。在血液中检测到高水平的白细胞释放的含TF的微粒血小板内TF的活性显著增强提示细胞来源的TF同血管壁源性TF协同作用促进病理血栓的形成，血栓性疾病患者不仅在组织水平，而且在细胞水平上已处于高凝状态

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前四十三页\总数六十六页\编于十七点TF与肿瘤血管生成：凝血途径依赖性：凝血过程活化→凝血酶的产生→血小板的活化和纤维素的沉积凝血酶→血小板的释放VEGF→血管生成凝血过程活化→IL-8→血管生成凝血途径非依赖性：TF的表达→激活VGEF,BFGF→血管生成

目前四十四页\总数六十六页\编于十七点因子V（促凝血球蛋白原，易变因子）合成：肝脏巨核细胞血浆浓度：30nmol/L单链蛋白，25%贮存于血小板α颗粒，其余在血浆内以无活性的辅因子形式存在。重链：结合凝血酶原轻链：结合磷脂膜结合FXa：受体（抗凝血酶III）辅助因子

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前四十五页\总数六十六页\编于十七点因子VIII（抗血友病球蛋白）前体：单链血浆：双链与vonWillebrand因子结合

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白原→纤维蛋白目前四十六页\总数六十六页\编于十七点其他因子

因子XII(HAGEMAN因子，表面因子)

合成：肝脏接触活化的凝血因子单链糖蛋白596氨基酸构成相对分子量为143000含糖量16.8%因子XIIα因子XIIaβ因子XIIa血浆激太释放酶限制性蛋白酶α因子XIIa：353精氨酸

（N端）重链

(表面结合能力)

（C端）轻链（酶活性中心）β因子XIIa：334精氨酸具有酶活性无表面结合能力目前四十七页\总数六十六页\编于十七点凝血的瀑布学说目前四十八页\总数六十六页\编于十七点启动阶段；VIIa/TF形成TFPI调节放大阶段：少量Th反馈地激活：血小板

FVFVIIIFXI目前四十九页\总数六十六页\编于十七点凝血过程的特点①凝血因子活化呈瀑布效应(cascade)使血液凝固具有高效率和精密调控的特征②凝血因子的活化本质上为蛋白质的有限水解，而许多凝血因了本身既是蛋白酶，又是酶作用的底物③凝血因子结构特征：凝血因子(Ⅱ、Ⅵ、Ⅺ、Ⅹ、Ⅻ)的氨基酸顺序相似，与许丝氨酸蛋白酶同源。

N端的氨基酸序列变化较大，决定各凝血因子作用底物的专一性。

C－端约250个氨基酸残基同源性很高，是具有催化活性的结构域。活性中心的丝氨酸残基参与肽键的水解它们催化的反应需Ca＋＋和磷脂参加。目前五十页\总数六十六页\编于十七点凝血过程的特点④活化反应在磷脂表面(内源性途径由血小板，外源性途径由组织凝血活素提供)表面进行，大大提高反应速度，而Ca＋＋的作用在于促进酶和底物与磷脂表面的结合。⑤维生素K在内、外源性凝血中均有重要作用。⑥凝血过程中有多条正反馈途径使反应不断加速放大，终产物纤维蛋白有抗凝血作用，联系机体内凝血与抗凝血功能。目前五十一页\总数六十六页\编于十七点目前五十二页\总数六十六页\编于十七点纤维蛋白溶解系统血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被溶解的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。纤溶是体内重要的抗凝血过程。它和血凝过程一样，也是机体的一种保护性生理反应。对体内血液经常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白溶解系统组成：

纤溶酶原

纤溶酶组织纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）纤溶酶原激活抑制物（PAI）

α2-抗纤溶酶抑制物(α2-PI)α

2-巨球蛋白(α

2-M)C1-抑制物

因子XII、PK、HMWK

玻璃连接蛋白目前五十三页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白溶解系统目前五十四页\总数六十六页\编于十七点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统激活途径：内激活途径因子XIIaHMWK→PK→K→纤溶酶活化外激活途径组织纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）→纤溶酶活化链激酶（SK）目前五十五页\总数六十六页\编于十七点纤溶系统各成分的性质及功能（1）纤容酶原(plasminogen,plg)合成：主要在肝脏嗜酸性粒细胞肾脏，血管内皮细胞分子结构：单链糖蛋白，分子量为92000，由791个氨基酸组成，有24个二硫键谷氨酸纤容酶原：赖氨酸纤容酶原：易激活亲和力高目前五十六页\总数六十六页\编于十七点（2）纤容酶

在血管内皮细胞表面被组织纤溶酶原激活物、尿激酶型纤溶酶原激活物等激活（精561-缬562）轻链：催化区

重链：5个饼环区（keingle）1，5keingle：纤维蛋白（原）Lys4，5keingle：维持纤溶酶原空间结构功能：属丝氨酸蛋白可裂解：精-赖氨酸键碱性氨基酸酯酰胺目前五十七页\总数六十六页\编于十七点纤容酶功能：降解纤维蛋白原：纤维蛋白原降解产物（FgDP）降解纤维蛋白：纤维蛋白降解产物（FDP）目前五十八页\总数六十六页\编于十七点D-二聚体定义

D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。定量小于200μg／L。

D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能

继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。

血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动：深静脉血栓(DVT)诊断

心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等。老年人及住院患者，因患菌血症等病易引起凝血异常而导致D-二聚体升高。

目前五十九页\总数六十六页\编于十七点纤容酶功能：将谷氨酸纤容酶原转变为赖氨酸纤容酶原将单链纤溶酶原激活物转变为双链分解各种凝血因子：V,VIII,X,VII,XI,II降解血小板糖蛋白其他：降解基质蛋白：纤维连接蛋白、层连接蛋白、凝血酶敏感蛋白等激活前激素：前胰岛素、人胎盘催乳素等激活蛋白前酶：前胶原酶等目