抗菌药物合理应用PKPD

抗菌药物合理应用PKPD第一页，共29页。时间-血浆浓度变化曲线药代学(pharmacokinetics,PK)特点AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.药动学：机体对于药物的ADME

(absorption吸收,distribution分布,metabolism新陈代谢,excretion排泻)关键：是否达到有效浓度和足够时间——感染部位第二页，共29页。药效学(Pharmacodynamics,PD)特点药效学：药物对机体的药理作用（疗效/副作用）；关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药最低杀菌/抑菌浓度(MIC/MBC)抗生素后效应（PAE）防耐药变异浓度（MPC）第三页，共29页。PK/PD参数——评价抗菌药物疗效的主要指标评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：临床疗效，即临床治疗愈率或有效率病原菌的清除目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最底抑菌浓度（MIC）和给药方案有关第四页，共29页。24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数抗生素的药效学第五页，共29页。PK/PD原则——时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数抗生素PK/PD关系图第六页，共29页。PK/PD原则——根据杀菌活性对抗菌药物进行分类第一大类：时间依赖型在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加此类代表药物：β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等

第七页，共29页。根据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是T＞MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是AUC24/MIC或Cmax/MIC

PK/PD原则——PK/PD参数的意义第八页，共29页。抗菌药类型持续杀菌杀菌活力参数β内酰胺类时间依赖型轻度～中度T>MIC克林霉素时间依赖型轻度～中度T>MIC红霉素时间依赖型轻度～中度T>MICTMP-SMZ时间依赖型轻度～中度T>MIC噁唑烷酮类时间依赖型轻度～中度T>MIC氟喹诺酮类浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷类浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素时间依赖型长效AUC24/MIC链阳性菌素时间依赖型长效AUC24/MIC四环素类时间依赖型长效AUC24/MIC万古霉素时间依赖型长效AUC24/MIC酮内酯类时间依赖型长效AUC24/MICPK/PD原则——一些抗菌药物的药效学特点第九页，共29页。根据PK/PD原则看舒普深给药方案第十页，共29页。对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染——舒普深所含头孢哌酮的PK/PD参数比较T>MIC90(%)不动杆菌属大肠埃希菌铜绿假单胞菌产气肠杆菌嗜麦芽窄食单胞菌阴沟肠杆菌第十一页，共29页。根据PK/PD原则制定给药方案已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值药物参数给药次数β内酰胺类血药浓度超过MIC的时间至少为2次给药间期的50%，以使T＞MIC的时间尽可能的长1日多次给药大环内酯类（不包括阿奇霉素）治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于MIC，多次给药阿奇霉素、四环素类及糖肽类应使AUC24/MIC≥75。由于本类药物有较长的抗生素后效应（PAE）每日给药1-2次。无需持续静脉滴注氨基苷类应使Cmax/MIC≥81日1次给药氟喹诺酮类治疗严重感染时应AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25-63每日给药次数不宜多第十二页，共29页。临床用药的几个问题第十三页，共29页。

临床用药的几个问题——产ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素目前多数学者认为产ESBLs革兰阴性杆菌均应视为对第三代或第四代头孢菌素耐药，不宜采用。原因如下：（1）各种ESBLs的底物谱不同，对不同β内酰胺类的水解率也不同（2）由于感染灶内的菌量往往远超过药敏试验中所用菌量，因此，药敏试验结果敏感者仍可能在体内感染部位耐药第十四页，共29页。（3）同一株细菌中可能存在多种β内酰酶，其作用可相互干扰，影响了ESBLs的正确检出（4）继续用药产生的选择性压力，可导致细菌的ESBLs发生更多的点突变，使耐药程度不断增高（5）目前尚无足够临床资料证实药敏试验呈敏感的产ESBLs菌感染继续采用第三代头孢菌素仍有满意疗效

临床用药的几个问题——产ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素第十五页，共29页。本类药物在幼龄动物中引起软骨损害而限制其用于儿童目前多数学者认为该类药物不宜推荐为儿科常规用药，不宜用于18岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿

临床用药的几个问题——喹诺酮类在儿童中的合理应用第十六页，共29页。由于万古霉素在近几年的广泛应用导致耐药菌株（肠球菌和金葡菌）的出现，因此应严格控制本品的使用美国疾病预防控制中心（CDC）及医院感染控制咨询委员会(HICPAE)制定了预防和控制万古霉素耐药肠球菌及金葡菌传播的指南。指南规定了本品的适应症和不适应症

临床用药的几个问题——万古霉素的合理应用第十七页，共29页。万古霉素适应症：甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）所致的严重感染肠球菌及链球菌心内膜炎耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者特殊情况下的预防用药：如MRSA高发单位进行的大手术

临床用药的几个问题——万古霉素的合理应用第十八页，共29页。万古霉素的不适应症：中心或周围静脉导管留置的全身或局部预防用药；腹膜透析、血液透析、低体重新生儿的预防用药MRSA带菌者的清除和肠道清洁粒细胞减低伴发热患者的经验治疗单次血培养为凝固酶阴性葡萄球菌，不能排除污染者假膜性肠炎作为首选药物局部冲洗

临床用药的几个问题——万古霉素的合理应用第十九页，共29页。氨基苷类1日1次用药已日益被广泛采用，其依据有以下几点：氨基苷类的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比本类药物为浓度依赖型本类药物对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有一定PAE，故可延长给药间期细菌对该类药物具有可逆性适应性耐药

临床用药的几个问题——氨基苷类的给药方案第二十页，共29页。不宜使用氨基苷类的疾病：尚不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者

临床用药的几个问题——氨基苷类的给药方案第二十一页，共29页。耐药菌感染的抗菌药物选用第二十二页，共29页。MRSA及MRCNS感染：选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用耐万古霉素肠球菌属感染：新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁－达福普汀等（国内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效

几种耐药菌感染的抗菌药物选用

——耐药金葡菌和肠球菌感染第二十三页，共29页。耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素等的鲍曼不动杆菌：用舒巴坦复方制剂，如头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、联合用药（如氨基苷类与上述药物联合）

几种耐药菌感染的抗菌药物选用

——耐药革兰阴性菌感染第二十四页，共29页。产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺培南、美罗培南、某些β内酰胺酶抑制剂复方和其他敏感抗菌药耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需联合用药

几种耐药菌感染的抗菌药物选用

——耐药革兰阴性菌感染第二十五页，共29页。青霉素敏感株（PSSP）引起：任何β内酰胺类均有效青霉素中介株（PISP）引起：部分头孢菌素类如头孢呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟；青霉素或阿莫西林（大剂量）

几种耐药菌感染的抗菌药物选用

——耐青霉素肺炎链球菌感染第二十六页，共29页。青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）：第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星；万