ACS抗栓抗凝药物的应用

急性冠脉综合征抗凝抗栓药物的应用（实践与再认识）傅向华M.DPh.DF.A.C.C河北医科大学第二医院目前一页\总数七十五页\编于九点抗凝抗栓

是ACS治疗核心和关键组织因子血浆凝血级联反应凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓烷A2ADPATAspirin氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂比伐卢定Xa因子低分子肝素磺达肝素TRA抗血小板抗凝AT目前二页\总数七十五页\编于九点对易损血液的认识不足冠心病ACS在一定意义上的认识，就是在粥样易损斑块基础上发生的冠状动脉内血栓凝血过程，继而导致的心肌及全身性病理生理变化。目前三页\总数七十五页\编于九点斑块虽为始动易损斑块的触发条件，但其后血栓的发生与发展过程决定了冠心病的转归与结局，实际上易损“斑块”与“血液”之间的关系是决定着冠心病ACS与AMI的发生与发展预后的中心环节斑块和血液均为易损状态则必然导致斑块发生发展成血栓而致血管闭塞，进而发生急性心肌缺血事件（血管窄+血不流=血管闭塞）两者均不易损则不可能出现严重心肌缺血事件（血管不窄+血流=血管通畅）仅有“易损斑块”而经有效抗栓抗凝治疗，则亦可在高度狭窄的管腔中保持良好的前向和逆向侧枝血流，不致发生严重缺血事件（血管窄+血还流=固定性狭窄）即使某些没有产生严重狭窄的粥样斑块，也可在高凝血栓倾向的血液激化下发生血栓闭塞发生ACS或AMI，多见于斑块狭窄并不严重的青中年患者，且还多易于发生恶性心律失常，这种类型患者往往具有多种全身性的高危高凝血栓倾向因素存在（血管不窄+血不流=血管闭塞）目前四页\总数七十五页\编于九点溶栓抗栓抗凝治疗与继发性易损血液AMI患者溶栓后，如未予充分抗凝、抗血小板治疗，会导致血小板、凝血和纤溶系统的反跳性激活，形成“继发性易损血液”。关于易化PCI的ASSENT-4研究结果显示：易化PCI组在溶栓后未予有效抗栓抗凝治疗（易化PCI组不理想抗血栓治疗，包括易化PCI组在普通肝素弹丸式静脉注射后没有静脉滴注；易化PCI组如果置入支架，则给予负荷量的氯吡格雷；在易化PCI组禁止应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）是导致该研究失败的重要原因。抗栓抗凝改变自身凝溶平衡引起继发高凝血栓倾向目前五页\总数七十五页\编于九点继发性易损血液的特点目前六页\总数七十五页\编于九点忽视直接反映“易损”血液——高栓血凝倾向的血液标志物：血液高凝标志物：纤维蛋白原、D-聚体和V因子。血小板活性和聚集增加：如血小板糖蛋白IIb/IIIa、Ia/IIa和Ib/IX增加。凝血因子增加：如因子V、VⅡ、VⅢ和XⅢ因子。抗凝因子减少：如蛋白S、C，血栓调节素和抗凝血酶Ⅲ减少。内源性纤溶活性减少：如tPA减少、PAI-1增加。其他高凝血栓因素：如抗心磷酯双磷脂酞甘油抗体血小板增多症、镰状细胞病、红细胞增多症等。临床上血常规中的血小板计数和其分布面积值、黏附、聚集、活性在易损血液中有标志性意义，动态监测抗栓抗凝药物应用后其对血小板的数量、聚集活性影响，在评价和治疗冠心病中有重要意义，尤其是对氯吡格雷抵抗的PCI患者。目前七页\总数七十五页\编于九点高凝高栓血凝倾向的全身疾病状态：重度吸烟高交感张力持续状态高胆固醇血症（大量高脂饮食）睡眠呼吸暂停综合症高半胱氨酸血症大便困难用力，长时蹲厕重度脱水，血粘度增加全身感染，炎性反应避孕药等“易损”血液的存在多系全身性原因引起，而少有单纯血液系统原因引起。与冠心病较为紧密相关的全身疾病造成的高凝血栓倾向有连续重度吸烟，暴怒情绪激动，用力大便，寒冷刺激，高胆固醇血症，高半胱氨酸血症（大量高脂饮食）。青年心梗首发心梗

OSAS重度吸烟目前八页\总数七十五页\编于九点更新认识管不通为主？血不通为主？先治管？先治血？方法不一，效果不一目前九页\总数七十五页\编于九点溶栓误区：对易损血液的认识不足冠心病在一定意义上的认识，就是在粥样易损斑块基础上发生的血栓凝血过程，继而导致的心肌及全身性病生理变化。目前十页\总数七十五页\编于九点无论特异性及非特异性纤溶酶原激活剂，持续性的抗凝抗栓是必须、必要的！只溶栓不抗凝，危险度高！！溶栓后处理：溶栓后必须抗凝，目前十一页\总数七十五页\编于九点AMI患者溶栓后机体出现反弹性高凝状态，全程、连续、规范化的抗凝治疗可减少溶栓后的血栓性再闭塞和再梗死。静脉溶栓患者。使用肝素抗凝的用法是60U/kg（最大4000U）静推，接着12U/（kg·h）(最大1000U/h)静滴，溶栓开始3小时后测定APTT，维持APTT与50-70秒，维持48小时。48小时后根据情况决定是否继续应用。也可采用低分子肝素，根据体重调整。目前十二页\总数七十五页\编于九点2013年美国ACCF/AHASTEMI治疗指南直接PCI的抗凝治疗I类推荐

UFH：负荷量加维持量维持治疗性ACT时间，不管是否使用GP

IIb/IIIa拮抗剂（C）。使用GP

IIb/IIIa拮抗剂：UFH50-70U/kg以达到治疗性ACT时间。未使用GP

IIb/IIIa拮抗剂：UFH70-100U/kg以达到治疗性ACT时间。或比伐卢定[0.75mg/kg，1.75mg/(kg·h)。CrCl＜30ml/min,1μg/(kg·min)维持]，无论之前是否使用UFH（B）。IIa类推荐

直接PCI的STEMI患者，如出血高危者，单用比伐卢定，不推荐UFH联合GP

IIb/IIIa拮抗剂（B）。IIIl类推荐由于增加导管内血栓风险，磺达肝葵钠不能单独在直接PCI患者中使用（B）。目前十三页\总数七十五页\编于九点在ACS中冠脉血管与血流灌注的再认识开通梗死血管硬道理，早期开通更是重中之重，但是开通与血流关系必须摆正，AMI治疗的并维持有效组织血流灌注是目的，溶栓、抗栓、抗凝改善血流增加灌注是ACS治疗核心和基石灌注血流重于血管开通！

无血流开通等于不通！无灌注血流等于不流!PCI大血管开通不一定恢复有效组织灌注，而溶栓抗栓抗凝适用各种PCI/非PCI的治疗有灌注才有心肌目前十四页\总数七十五页\编于九点在ACS的诊断上加强对血栓/凝血像的各种病因诱因的诊断、监测与评价成功关键在治疗上重视抗凝抗栓的效果与出血并发症斑块易损严重者发生缺血事件主要归咎于斑块的易损性，而无明显易损狭窄者则主要归咎于“易损”血液——“高凝血栓综合征”。即在血栓导致的冠脉+血管闭塞形成病理生理机制中，易损血液是其主要成因。抗栓抗凝与出血平衡控制目前十五页\总数七十五页\编于九点氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗的定义*分为临床抵抗和生物化学抵抗。前者指给予常规治疗剂量后，仍反复发生动脉血栓事件；后者指在血小板功能试验中，未达到预期的抗血小板作用。绝大多数文献都指生物化学抵抗，小部分指临床抵抗。*Stentthrombosisisassociatedwithanimpairedresponsetoantiplatelettherapy.JCollCardiol,2005,45:1748-1752Clopidogrelresistanceisassociatedwithincreasedriskofrecurrentatherothromboticeventsinpatientswithacutemyocardialinfarction.Circulation,2004,109:3171-3175目前十六页\总数七十五页\编于九点处理氯吡格雷抵抗的措施1.增加氯吡格雷剂量增加负荷剂量（600、900mg）增加维持剂量（150mg）延长用药时间（24months）2.联合使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂

3.应用其他抗血小板药物目前十七页\总数七十五页\编于九点血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂竞争性抑制血小板膜上的糖蛋白IIb/IIIa受体与纤维蛋白原或vWF结合最大程度抑制血小板聚集的最终唯一通路GPIIb/IIIa受体拮抗剂最快速最直接最完全抑制血小板聚集目前十八页\总数七十五页\编于九点GPIIb/IIIa受体拮抗剂依据化学结构的不同可分为三类1.单克隆抗体：Abciximab（阿昔单抗）最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。2.肽类抑制剂：Eptifibatide（埃替非巴肽）是一类含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。3.非肽类抑制剂：Tirofiban（替罗非班）合成非肽类，其药理性质与埃替非巴肽相似。

口服非肽类抑制剂Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban试验结果均以失败告终。目前十九页\总数七十五页\编于九点ForInternalTrainingPurposesOnly20目前二十页\总数七十五页\编于九点Effectoftirofibanplusclopidogrelandaspirinonprimarypercutaneouscoronaryinterventionviatransradialapproachinpatientswithacutemyocardialinfarction*AMI三联抗血小板治疗的可行性与安全性

方法：入选2005年1月至2007年5月之间急性心肌梗死于我院治疗的患者150例。将患者随机分为替罗非班组（72人）和对照组（78人）中华医学杂志英文版目前二十一页\总数七十五页\编于九点Table2TheresultsofCAGintirofibangroupandcontrolgroup项目替罗非班组（n=48）对照组（n=56）P值PCI前IRATIMI分级（例）0级9（18.75%）22（39.28%）0.022*1级20（41.67%）12（21.42%）0.026*2级10（20.83%）12（21.43%）0.9413级9（18.75%）10（17.86%）0.906首次导丝通过IRATIMI分级（例）0级7（14.58%）18（32.14%）0.037*1级11（22.92%）17（30.36%）0.3942级12（25.00%）11（19.64%）0.5123级18（37.50%）10（17.86%）0.024*目前二十二页\总数七十五页\编于九点替罗非班组有5例患者由于导丝通过后IRA病变部位血栓完全溶解后无明显狭窄，不需置入支架替罗非班组PCI后TMPG3级的比例明显高于安慰剂组，而CTFC明显减少替罗非班血栓松解作用目前二十三页\总数七十五页\编于九点项目替罗非班组（n=48）对照组（n=56）P值

PCI后TIMI分级（例）0级0（0.00%）2（3.57%）0.4981级1（2.08%）4（7.14%）0.4582级2（4.17%）5（8.93%）0.5663级45（93.75%）45（80.36%）0.046*CTFC（帧数）21.84±8.9530.29±3.420.023*缓血流发生率（例）3（6.25%）11（19.64%）0.046*TMPG2级以上（例）36（75.00%）30（53.57%）0.024*发病至球囊扩张时间（h）7.08±2.12

9.32±2.38

0.045*Table3TheresultsofPCIintirofibangroupandcontrolgroup目前二十四页\总数七十五页\编于九点Fig.1Changesoftheplateletaggregationrateinthetwogroups

不同时间点血小板聚集率的变化情况：

替罗非班组血小板聚集率下降更快，且下降的水平更明显目前二十五页\总数七十五页\编于九点Table4Thecomparisonofheartfunctionparameters1weekafterPCIinthetwogroups项目替罗非班组（n=48）对照组（n=56）P值LVEF（%）57.87±7.1151.55±5.91<0.01**LPER(EDV/S)2.87±0.422.32±0.36<0.01**LPFR(EDV/S)2.41±0.382.05±0.31<0.01**LTPER(ms)152.88±21.45192.14±28.98<0.01**LTPFR(ms)158.93±31.76201.65±27.31<0.01**目前二十六页\总数七十五页\编于九点Table5TheMACEintirofibangroupandcontrolgroup项目替罗非班组（n=48）对照组（n=56）P值严重心力衰竭1（2.08%）9（16.07%）0.038*恶性心律失常0（0.00%）7（12.50%）0.032*心肌再次梗死1（2.08%）3（5.36%）0.723靶病变血管重建1（2.08%）3（5.36%）0.723支架内血栓形成1（2.08%）3（5.36%）0.723心源性死亡0（0.00%）7（12.50%）0.032*非心源性死亡0（0.00%）2（3.57%）0.498Mace事件3（6.25%）11（19.64%）0.046*血小板减少症0（0.00%）0（0.00%）1.000TIMI轻度出血8（16.67%）7（12.50%）0.547TIMI严重出血0（0.00%）1（1.79%）1.000桡动脉入径出血血肿1（2.08%）1（1.79%）1.000输血0（0.00%）1（1.79%）1.000目前二十七页\总数七十五页\编于九点

三联抗血栓治疗时介入入径选择由于桡/尺动脉路径，手术创伤小，不影响强化抗凝抗栓，出血并发并无增加！目前二十八页\总数七十五页\编于九点替罗非班

氯吡格雷阿司匹林血栓事件IRA血流住院期间MACE左室功能心肌微循环灌注出血并发症结论目前二十九页\总数七十五页\编于九点国内外各大指南一致推荐2013ACC/AHAUA/NSTEMI2012ESCSTEMI2007ESCNSTEMIACCP8中国UA/NSTEMI指南中国2012PCI指南目前三十页\总数七十五页\编于九点

按10μg/kg在3分钟内静脉推注完毕，继而以0.15μg/(kg.min)由微量泵持续泵入，维持泵入24-48h，逐渐减量并停用。冠脉内分次缓慢注射，可用至10ml。替罗非班用法目前三十一页\总数七十五页\编于九点

经桡动脉微创化介入治疗，进一步减少局部出血并发症导丝通过后血栓容易溶解消失增加自发再通率冠脉内应用替罗非班冠脉内应用替罗非班松解血栓目前三十二页\总数七十五页\编于九点替罗非班的用药监测血小板聚集率光比浊法（LTA）金标准？电阻抗法流式细胞仪

GPⅡb/Ⅲa受体活性

P-选择素单核细胞-血小板聚集血管舒张相关激活磷蛋白（VASP）床旁检测

ultegra

快速血小板功能分析仪（VerifyNow）血栓弹力图（TEG）

PFA-100Plateletworks

切变力诱导的血小板聚集测定（IMPACT）CYP基因型检测-药理基因组学

目前三十三页\总数七十五页\编于九点00.250.52612hr

替罗非班应用后血小板聚集率血小板聚集率检测目前三十四页\总数七十五页\编于九点阿司匹林替罗非班氯吡格雷结合患者具体用药情况，和药物达到有效血药浓度所需的时间，在逐渐减少替罗非班用量的同时，加用氯吡格雷，防止血小板反跳性激活和聚集增强软着陆替罗非班的停药方法目前三十五页\总数七十五页\编于九点替罗非班使用注意事项监测血小板聚集率，严密观察出血并发症根据患者具体用药情况，和药物达到有效血药浓度所需的时间，在逐渐减少替罗非班用量的同时，加用氯吡格雷，防止血小板反跳性激活和聚集软着陆﹡2h增加氯吡格雷75mg0.05μg/(kg.min)﹡0.10μg/(kg.min)0.15μg/(kg.min)5-6h替罗非班目前三十六页\总数七十五页\编于九点总结血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂是目前最强效的抗血小板药物PCI患者接受GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗可使患者明显获益应在阿司匹林及氯吡格雷基础上加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂中高危患者获益更加明显STEMI预行PCI患者应在术前尽早加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂安全有效目前三十七页\总数七十五页\编于九点ACS抗凝治疗的新进展

—比伐卢定(Bivalirudin)的临床应用一种新型直接凝血酶抑制剂，在冠心病患者中可产生可预测的抗凝效果，且耐受性良好比伐卢定是20个氨基酸的肽类药物，可以与游离或血栓中的凝血酶催化位点、阴离子外围位点特异性结合，是凝血酶的直接抑制剂目前三十八页\总数七十五页\编于九点

抗凝新药----比伐卢定比伐卢定作为一种直接凝血酶抑制剂比伐卢定与凝血酶的结合过程是可控可逆的比伐卢定血浓度与APTT、PT和ACT正相关，相关系数（r）分别为0.77、0.73和0.8（P＜0.001)，其可监测，可控制，安全可靠有效目前三十九页\总数七十五页\编于九点优点：比伐卢定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，从而使其抗凝作用与剂量的关系更吻合；比伐卢定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强20倍（换言之，对血栓中凝血酶的抑制作用，比伐卢定比肝素强20倍）；比伐卢定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血小板释放的血小板因子4（PTF-4）或其它物质中和；比伐卢定不减少血小板,而肝素可诱发血小板减少症或血小板减少合并动脉血栓症（HIT或HITTS）比伐卢定与肝素比较目前四十页\总数七十五页\编于九点比伐卢定的药代动力学特点比伐卢定不结合于血浆蛋白(除了凝血酶)，在静推比伐卢定时，剂量与血浆浓度呈线性关系。静推比伐卢定1mg/kg和静脉滴注2.5mg/kg·h4h后，比伐卢定血浆浓度达稳态。比伐卢定是通过肾脏以蛋白水解方式从血浆中清除，肾功能正常者的清除半衰期约为25min，中、重度的肾功能不全患者的清除半衰期延长。25%的比伐卢定可被透析掉。须监测APTT。本品静脉注射后，立即出现抗凝作用，可见到PT，APTT的时间延长。停药后1～2h，PT就可恢复正常范围。目前四十一页\总数七十五页\编于九点2010年ESC指南——在STEMI和NSTEMI的抗凝治疗中，单用比伐卢定为IB类推荐目前四十二页\总数七十五页\编于九点对于急性心肌梗死行直接PCI治疗的患者，比伐卢定较普通肝素是否能降低严重出血风险仍存在诸多疑问。近日，ACC2014上公布的几项研究（BRAVE4，NAPLESIII，HEAT-PPCI研究）均得到阴性结果，不得不让人质疑比伐卢定的出血获益。然而，GreggStone教授认为“单中心随机对照研究并不能改写指南，而只能提出一种假设”。巴黎大学的AgnesDechartres等在AnnInternMed上发表了一篇流行病学荟萃研究，显示同样的临床试验单中心和多中心的结果往往相悖，即同样的干预措施，单中心试验的疗效往往比多中心试验疗效好，故分析结果时也应考虑到这种情况。ACC2014上，比伐卢定减少出血获益遭质疑43目前四十三页\总数七十五页\编于九点P2Y12受体抑制剂的局限性普拉格雷1.作用不可逆2.疗效增强伴随出血风险增加氯吡格雷1.起效较缓慢2.作用较中效3.人群变异多4.作用不可逆目前四十四页\总数七十五页\编于九点氯吡格雷--血小板抑制作用中等、起效缓慢MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.ALBION研究：103名NSTE-ACS患者，随机接受氯吡格雷300,600或900mg治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间†600mgvs.300mg：P<0.05*900mgvs.300mg：P<0.052465432150403020100*****†300mgLD600mgLD900mgLD血小板聚集抑制率(%,20umol/LADP)时间(h)目前四十五页\总数七十五页\编于九点CYP2C19基因多态性决定氯吡格雷的临床疗效MegaJ,etal.JAMA2010;304:1821-1830.10.50.20.12510INTERMOUNTSINCLEAR-PLATELETSISARRECLOSEFASR-MIAFIJITRITON-TIMI38EXCELSIORCLARITY-TIMI281.2903.9491.2302.3200.7905.3801.5281.6311.5560.9661.1120.8931.1200.5892.3211.0660.5180.6141.72314.0221.6954.8081.05912.4732.1915.1383.943HR下限上限HR&95%CI非携带者HR携带1或2个功能减弱的等位基因者HR总体HR1.5795%CI1.13-2.16P=0.006心血管死亡、心梗或缺血性卒中目前四十六页\总数七十五页\编于九点普拉格雷TRITON-TIMI38研究时间(天)0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)

P<0.001氯吡格雷普拉格雷终点事件(%)12.19.9HR1.32(1.03-1.68)

P=0.031.82.4心血管死亡/心梗/卒中非CABG相关TIMI主要出血WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.目前四十七页\总数七十五页\编于九点TRITON:安全性终点WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357(20):2001-15.BhattDL.NEnglJMed2007;357:2078-81.氯吡格雷普拉格雷非CABG相关TIMI主要出血危及生命出血非致命性危及生命的出血致命性出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74颅内出血目前四十八页\总数七十五页\编于九点对于P2Y12受体抑制剂，

我们还可以做什么？增加IPA效能?减少变异性?加速起效时间?氯吡格雷Tmax=4-6小时需要时作用及时中止？020406080100IPA(%)目前四十九页\总数七十五页\编于九点第三代P2Y12受体抑制剂

—替格瑞洛的药理学特点直接起效的P2Y12

受体拮抗剂直接起效;无需肝脏代谢激活较氯吡格雷更快速抑制P2Y12受体的效应第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂给药间期体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF目前五十页\总数七十五页\编于九点替格瑞洛–药代动力学参数HustedS,etal.CardioTher.2009;27:259-274;ButlerKetal,CanJClinPharmacol.2008;15:e684-e685[Abstract562];TengR.EurJClinPharmacol.2010;66:487-496.DataonFile,Investigator’sBrochure.吸收经小肠迅速吸收分布~99.7%与血浆蛋白相结合代谢主要在肝脏经CYP3A4/5代谢，这也可用于解释药物相互作用可代谢为活性代谢物（AR-C124910XX的）和/或无活性代谢物排泄主要通过胆汁排泄消除小于1%经尿液排泄药代动力学血浆浓度峰值和稳态浓度为剂量相关性，发生在用药后1.5到3小时半衰期为~8小时餐时用药可导致曲线下面积(AUC)增加~20%AR-C124910XX(半衰期

~10小时)占总活性的~30%到40%目前五十一页\总数七十五页\编于九点临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化学成分CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受体是否PD的变异性与CYP2C19基因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30分钟时平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均IPA89%38%目前五十二页\总数七十五页\编于九点替格瑞洛或氯吡格雷在负荷剂量

给药30分钟后的血小板聚集抑制在接受阿司匹林治疗的稳定性CAD*患者中，替格瑞洛被证明可快速发挥药理学效应在接受阿司匹林治疗的稳定性CAD*患者中，替格瑞洛180mg被证实较氯吡格雷600mg更快速发挥药理学效应1

替格瑞洛可维持较高的IPA水平达2–8小时(87%–89%)1,2替格瑞洛快速起效，30分钟即显著增加IPA1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

2.BRILIQUEEULabel2010.替格瑞洛

180mg负荷剂量(n=54)氯吡格雷

600mg负荷剂量(n=50)血小板聚集抑制(%)41%IPA

30分钟时8%IPA

30分钟时P<0.0001100目前五十三页\总数七十五页\编于九点PLATO研究PLATO研究(NEnglJMed.2009;361:1045–1057)是一项重要的临床研究，比较替格瑞洛和当前的标准治疗——氯吡格雷共入组了18,624例ACS患者，患者在入院后(症状发作24小时内)和普遍在血管造影前早期被随机分组该研究的设计可以反映临床实践允许之前使用氯吡格雷包括计划行侵入性治疗(72%)和计划药物治疗(28%)PLATO研究允许在PCI前使用600mg负荷剂量的氯吡格雷PLATO研究入组了广泛的ACS患者(UA,NSTEMI,orSTEMI)WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.JamesS,etal.AmHeartJ.2009;157:599–605.CannonCP,etal.Lancet.

2010;375:283–293.目前五十四页\总数七十五页\编于九点PLATO研究设计主要有效性终点:•CV死亡+MI+卒中关键的次要有效性终点:•在拟行侵入性治疗的患者中出现CV死亡+MI+卒中•全因死亡率+MI+卒中•CV死亡+MI+卒中+复发性缺血+TIA+动脉血栓事件

•单独MI/单独CV死亡/单独卒中/

全因死亡

主要安全性重点:•总体主要出血事件治疗6–12个月氯吡格雷如果预先治疗，没有额外负荷剂量；如果没有治疗，标准300mg负荷剂量，然后75mgqd维持剂量；（PCI前允许额外给予

300mg）替格瑞洛180mg负荷剂量，然后90mgbid维持剂量；（PCI前允许额外给予

90mg）UA/NSTEMI(中-高风险)STEMI(如果拟行直接PCI)所有接受ASA;氯吡格雷治疗或没有治疗；指示事件24小时内随机分组（N=18,624）UA=不稳定性心绞痛;PCI=经皮冠状动脉介入术;ASA=乙酰水杨酸;CV=

心血管的;TIA=短暂性脑缺血发作JamesS,etal.AmHeartJ.2009;157:599-605.55目前五十五页\总数七十五页\编于九点研究中心第一例患者入选最后一次随访随机患者例数阜外心血管病医院06APR200714JAN200911北京朝阳医院30DEC200617FEB200960北京安贞医院01JUN200717FEB200922北京大学第一医院30DEC200625FEB200928浙江大学医学院附属第一医院04JUL200705FEB200918辽宁省人民医院27APR200726FEB200966四川大学华西医院17MAY200726FEB200950广东省人民医院26SEP200726FEB200941上海仁济医院19JAN200815FEB200942宣武医院28FEB200918FEB200965沈阳军区总医院16NOV200713FEB200913参与PLATO研究的中国研究中心中国主要研究者:高润霖院士中国医学科学院

&北京协和医科大学心血管病研究所&阜外医院目前五十六页\总数七十五页\编于九点基于PLATO研究的替格瑞洛的临床总结与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低ACS患者心血管死亡、心梗和卒中的复合终点与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心血管死亡率替格瑞洛较氯吡格雷的绝对风险下降在早期即可出现，并在为期1年的治疗中持续存在替格瑞洛在广泛的ACS患者中均有效与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体主要出血与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性/危及生命的出血与氯吡格雷相比，替格瑞洛的主要和次要出血更为常见与氯吡格雷相比，非CABG相关的主要出血更为常见与氯吡格雷相比，与替格瑞洛相关的呼吸困难发生率较高，但大部分事件的程度为轻-中度，且长无需药物即可自行缓解目前五十七页\总数七十五页\编于九点

替格瑞洛被多项指南Ⅰ类推荐用于各类ACS患者时间地区指南患者类型推荐等级2010欧洲ESC/EACT再血管化指南STEMI和

NSTE-ACSI,B2011欧洲ESCNSTE-ACS指南中高危NSTE-ACSI,B2011美国AHA/ACCF二级预防指南PCII,A2011加拿大CCS门诊患者诊疗指南支架置入

I,B2011美国ACCF/AHA/SCAIPCI指南PCI+支架置入

I,B2011英国英国国民保健制度（NHS）ACS-2012美国ACCP抗栓指南ACSI,B2012欧洲ESC二级预防指南ACSI,B2012美国AHA/ACCFNSTE-ACS指南NSTE-ACSI,B2012欧洲STEMI指南STEMI+PCII,B2012中国中国PCI指南ACS+PCII,C2012中国中国

NSTE-ACS指南NSTE-ACS+PCII,B目前五十八页\总数七十五页\编于九点ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2012CirculationAugust14,2012药物推荐级别证据水平PCI前氯吡格雷；或IB替格瑞洛；或IB静脉GPIIb/IIIa拮抗剂（I，A），倾向于选择依替非巴肽和替罗非班（I，B）PCI时氯吡格雷（若PCI前未使用）；或IA普拉格雷；或IB替格瑞洛；或IB静脉GPIIb/IIIa拮抗剂IA目前五十九页\总数七十五页\编于九点ACCF/AHA/SCAI

PCI指南2011行PCI植入支架的患者应给予P2Y12

受体抑制剂的负荷剂量。（I类推荐，A级证据）。选择包括（1）氯吡格雷600mg（ACS或非ACS患者）。（I类推荐，B级证据）（2）普拉格雷60mg（ACS患者）。（I类推荐，B级证据）（3）替格瑞洛180mg（ACS患者）。（I类推荐，B级证据）JACCVol.58,No.24,2011支架术后P2Y12抑制剂的疗程应一般遵循以下原则：（1）因ACS行PCI植入支架（BMS或DES）的患者，P2Y12

抑制剂应至少使用12个月。药物选择包括氯吡格雷75mg每日一次，普拉格雷10mg每日一次，替格瑞洛90mg每日两次。（I类推荐，B级证据）（2）因非ACS适应征植入DES者，若患者出血风险不高，氯吡格雷75mg每日一次应至少服用12个月。（I类推荐，B级证据）（3）因非ACS适应征植入BMS者，氯吡格雷应至少服用1个月，最好12个月。（除非患者出血风险高；对出血风险高者应至少服用2周（I类推荐，B级证据）目前六十页\总数七十五页\编于九点2012年中国经皮冠状动脉介入指南中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-7.2012年中国医学会心血管病学分会介入心脏病学组制定的经皮冠状动脉介入治疗指南口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI推荐等级证据水平推荐等级证据水平替格瑞洛ICIB氯吡格雷

ICIC普拉格雷IIaBIB目前六十一页\总数七十五页\编于九点中国NSTE-ACS指南2012中国NSTE-ACS药物推荐级别证据水平中或高危及准备行PCI的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：PCI术前300-600mg，术后75mgqdIA替格瑞洛：PCI术前180mg，术后90mgbidIB普拉格雷：入院后或术后1h术前60mg（出血风险低、CABG可能小，准备行PCI），术后10mgqdIIaB早期保守治疗的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：负荷300mg，维持75mgqdIACABG或非心脏手术阿司匹林可继续使用（IA），术前停药：氯吡格雷5天（IB）、替格瑞洛5天（IIaC）、普拉格雷7天（IC）中华心血管病杂志.2012年5月第40卷第5期ChinJCardiol，May201，Vol。40，No。5目前六十二页\总