2022妊娠期糖尿病的遗传流行病学研究进展(全文)

2022妊娠期糖尿病的遗传流行病学研究进展(全文)摘要妊娠期糖尿病严重危害母亲和子代的近远期健康。既往通过全基因组关联研究和候选基因研究策略识别了若干妊娠期糖尿病的遗传危险因素，这些遗传变异大多也与2型糖尿病、糖代谢相关症状和胰岛素分泌与抵抗存在关联。本文旨在综述近年来妊娠期糖尿病遗传流行病学的研究进展。【关键词】糖尿病，妊娠；分子流行病学；全基因组关联研究；遗传关联研究；疾病遗传易感性妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)是指在妊娠过程中首次发生或诊断的不同程度的糖代谢异常，是最常见的围产期并发症之年世界范围内GDM的发病率约为13.2%[2]。在我国，随着经济发展和生活水平的不断提高、生活方式的改变，以及对GDM筛查的日益重视，GDM的患病率明显上升[3]。2018年，一项纳入25个横断面研究和回顾性研究、79064例孕妇的系统综述与meta分析指出，我国大陆地区GDM患病率为14.8%(95%CI：12.8~16.7%)[4]。GDM已成为严重危害母儿健康的重要公共卫生问题。对于母亲而言，GDM不仅增加围产期并发症(如妊娠期高血压、子痫前期等)和不良妊娠结局(巨大儿、剖宫产和早产等)的发生风险，且增加未来患2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)和心血管疾病的风险[5-6]。一项综合了20个研究共1332373例孕妇的系统综述与meta分析显示，有GDM史的女性未来发展为T2DM的风险是孕期血糖正常孕妇的近10倍[6]。另外，GDM孕妇的子代罹患新生儿高血糖、高胆红素血症、呼吸窘迫综合征，以及儿童期肥胖、代谢综合征和成年期心血管疾病等风险也显著增加[5，7]。妊娠中晚期胎盘分泌的激素、细胞因子如肿瘤坏死因子等具有拮抗胰岛素的作用，随着孕周增加导致胰岛素抵抗生理性增加。这种机制的目的是为胎儿提供葡萄糖，胰岛素分泌的逐渐增加能够维持孕妇的正常血糖水平 [8]。当孕妇胰岛β细胞分泌的胰岛素无法代偿妊娠诱导的胰岛素抵抗，和/或同时出现β细胞功能受损时，就会发生GDM[9]。GDM的发生发展受环境因素和遗传因素的共同影响[10]。其主要环境危险因素包括高龄妊娠、孕前超重/肥胖、孕期增重过多、饮食模式不合理、吸烟和多囊卵巢综合征等[11-13]。鉴于GDM与T2DM具有相似的病TDMGDM风险相关联，如胰岛素受体底物1(insulinreceptorsubstrate1，IRS1)基激酶(glucokinase，GCK)基因、缓慢激活延迟整流钾通道(postassium基因、钾离子内向整流通道J亚单位11号成员(potassiuminwardlyrectifyingchannel，subfamilyJ，member11，KCNJ11)基因、过氧化物酶增殖体激活受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma，PPARG)基因、转录因子7类似物2(transcriptionfactor7like2，TCF7L2)基因和细胞周期素依赖激酶5调节亚单位相关蛋白1类似物1(cyclin-dependentkinase5regulatorysubunitassociatedprotein1like1，CDKAL1)基因等[10，14]。遗传因素在GDM的发病过程中发挥一定的作用。目前，有2种策略常被用来研究遗传变异在妊娠期母体代谢过程中的作用。第一种策略是全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy，GWAS)，即检验整个基因组中的遗传变异与某一表现或疾病的关联，能够研究若干不同位点的遗传变异与GDM发生风险的关联。然而，此策略只能显示遗传变异的中度效应，因此需要在大样本人群中进行研究与评估，以识别遗传变异与性状或疾病之间的关联[14]。第二种策略是候选基因研究，即检验某特定基因的遗传变异与GDM发生风险之间的关联。然而，由于样本量较小以及特定位点遗传变异的数量有限等原因，此策略在识别特定基因与GDM发生风险的关联方面较为局限[14]。四、基于GWAS识别的GDM易感基因2012年一项研究基于韩国人群开展了2阶段GWAS。第一阶段的研究比较了468例GDM患者和1242例非糖尿病对照者的219万个遗传标记物，从中选择了11个位点在931例GDM患者和783例对照者中进行第二阶段研究，发现2个T2DM相关的遗传变异(CDKAL1基因rs7754840位点和MTNR1B基因rs10830962位点)与GDM存在全基因组显著性关联[15]。此研究结果进一步支持了GDM与T2DM可能存在相似的遗2018年一项研究基于护士健康研究Ⅱ和丹麦国家出生队列的8722例欧洲裔孕妇(2636例GDM患者和6086例对照)开展GWAS，首次发现nuclearfactor1homeoboxA，HNF1A)基因rs7957197位点、Gli-similar3(GLIS3)基因rs10814916和rs7041847位点、锌转运基因rs11787792位点；该研究还验证了3个此前报道的GDM相关的遗MTNRBrsrs7153位点、TCF7L2基风险评分下四分位数组为参照，第二、第三和上四分位数组GDM发生风3(95%CI：1.34~1.71)[16]。2021年，我国一项研究在218例孕妇(103例GDM患者和115例健康对照)中开展GWAS，识别了4个与GDM存在关联的基因，分别是突触孔蛋白(synaptoporin，SYNPR)基因、钙黏蛋白18(cadherin18，CDH18)基因、帽结合复合物依赖性翻译起始因子(capbindingcomplexdependenttranslationinitiationfactor，CTIF)基因和前列腺素I2合成酶(prostaglandinI2synthase，PTGIS)基因；随后，进行基因本体论、京都基因与基因组百科全书通路富集分析，发现SYNPR、CDH18和PTGIS基因恰好位于胰岛素抵抗和葡萄糖耐量通路中，进一步证明这3个基因与GDM发病密切相关[17]。五、基于候选基因策略识别的GDM易感基因1.KCNQ1基因：KCNQ1基因位于人染色体11p15.5区域，编码电压门控K+通道孔形成亚单位(thepore-formingsubunitofa种组织中表达[5]。KCNQ1基因影响胰岛素分泌与代谢的机制可能是KvLQT1能够改变胰岛β细胞的膜电位来调节胰岛素分泌[6]；另外，KvLQT1参与细胞体积的调节，而细胞体积已被证实是调控胰岛素代谢和信号转导的关键因素[7]。2012年，一项纳入3个研究、2285例GDM孕妇和3675例对照者的meta分析显示，KCNQ1基因rs2237892位点C等位基因(OR=1.20，1.09~1.31)与GDM的发生风险存在关联[18]。随后一项研究纳入4个病例对照研究、3050例GDM患者和2724例健康对照以探究KCNQ1基因rs227892位点与GDM的关系，结果显示rs227892位点C等位基因携带者发生GDM的风险是T等位基因携带者的1.5倍(OR=1.50，95%CI：1.27~1.78)[19]。2020年的一项纳入我国964例GDM孕妇和1021例糖耐量正常孕妇的病例对照研究发现，KCNQ1基因rs163182位点在显性和加性遗传模式下与GDM发生风险降低相关联(OR=0.84，2.IRS1基因：IRS1基因位于人染色体2q36区域，编码IRS1，在对胰岛素敏感的组织中表达。IRS1在胰岛素和胰岛素生长因子1受体向细胞内效应蛋白信号传递过程中发挥重要作用，还可影响葡萄糖转运蛋白4易位，葡萄糖转运蛋白4缺乏可能导致血糖水平的调节失效[21]。另外，IRS1参与的通路紊乱可能导致胰岛素抵抗[14]。IRS1基因rs1801278位点先后在高加索、墨西哥和中国汉族人群中被发现与T2DM发生风险升高存在关联[22-24]。2014年，一项系统综述和康对照，结果发现IRS1基因rs1801278位点与GDM发生风险升高存在个亚洲研究和3个欧洲研究的meta分析显示，IRS1基因rs1801278位2.15)[26]。基于我国广州孕妇人群的证据显示，该位点A等位基因能够降低GDM的发生风险[27]。3.GCK基因：GCK基因位于人染色体7p13区域，编码GCK，参与胰岛β细胞和肝细胞中葡萄糖磷酸化，并调节胰岛素分泌[28]。高血糖与不良妊娠结局(HyperglycemiaandAdversePregnancyOutcome，HAPO)研究纳入3811例欧洲裔孕妇和1706例亚洲裔孕妇，结果发现GCK基因rs1799884位点与欧洲裔和亚洲裔孕妇GDM发病相关联(P=0.001~0.08)，且此位点还与欧洲裔(P=0.001)和亚洲裔孕妇(P<0.0001)空腹血糖升高、欧洲裔孕妇口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest，OGTT)1h血糖水平升高(P=0.001)、亚洲裔孕妇OGTT2h血糖水平升高有关(P=0.005)[29]。2013年，一项系统综述和meta分基因rs1799884位点T等位基因与GDM发生风险增加存在关联 4.葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinaseregulatoryprotein，GCKR)基因：GCKR基因位于人染色体2p23.3区域，编码GCKR，可以通过改变GCK (参与肝脏葡萄糖代谢和储存的关键酶)活性来调节胰岛素稳态[31]。洲人群研究的meta分析显示，GCKR基因rs780094位点T等位基因能够将GDM的发生风险降低24% (OR=0.76，95%CI：0.66~0.87)，未发现该基因rs1260326位点与GDM有关[32]。5.MTNR1B基因：MTNR1B基因位于人染色体11q14.3区域，编码MTNR1B，在人胰岛中表达，能够调节妊娠期间的血糖水平，降低细胞内环磷酸腺苷水平，从而使GCK表达和胰岛素分泌下调[33-34]。有证据指出，MTNR1B基因多态性可能导致其高表达，引起胰岛素分泌和葡萄糖稳态受损[35]。2014年，上文提及的纳入了10个病例对照研究的系统综述和meta分析显示，MTNR1B基因rs10830963位点G等位基因与GDM发生风险升高相关联(OR=1.24，95%CI：1.14~1.35)[25]。M 1.01~1.68)中与GDM发生风险存在关联[36]。在胰岛β细胞中高表达，该通道通过参与细胞膜电活动和葡萄糖代谢调节胰岛素分泌[10]。2013年，一项系统综述与meta分析纳入了4个研究共1837例GDM患者和4327例对照，发现KCNJ11基因rs5219位点 7.PPARG基因：PPARG是一种参与脂肪酸和能量代谢相关的基因转录的核受体，在控制胰岛素抵抗和葡萄糖稳态中发挥重要作用，其编码基因PPARG也是最早被发现与T2DM发生风险相关的遗传变异之一[37]。PPARG基因与GDM的关联研究曾在中东、欧洲、美国、亚洲人群中开展，但研究结果并不一致。一项系统综述和meta分析显示，该基因rs1801282位点G等位基因在亚洲人群中与GDM发生风险降低存在关联 (OR=0.45，95%CI：0.28~0.73)，但未在欧美、中东和拉美裔人群中发现此关联[38]。表1汇总了目前通过GWAS和候选基因研究策略识别的GDM易感基因六、基因与环境因素的交互作用基因与环境因素的交互作用可进一步阐明GDM的发病机制，并为个体化防治提供线索和依据。这些交互作用可能通过改变胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性而影响GDM的发生风险[30]。虽然既往证据显示肥胖、膳食模式和生活行为等环境因素与GDM的发生风险密切相关，然而目前针对GDM易感性的基因-环境交互作用的研究较为局限。一项基于132个包含GDM先证者的墨西哥裔美国家庭的研究发现，TCF7L2基因rs12255372位点与体脂含量存在交互作用，进而影响胰岛素分泌，即肥胖对胰岛素分泌的影响在该位点T等位基因携带者中更为显著[39]。Ao等[40]对我国562