医学遗传代谢性周围神经病的诊疗思路专题课件

遗传代谢性周围神经病的诊疗思路

定义：

周围神经病变是指周围神经受损所致的功能障碍。主要症状：躯体运动功能障碍感觉功能障碍

自主神经功能障碍流行病学：

不同人群发病率2-3%，55岁以上发病率8%

有>100种病因，尽管各种检查，约1/3仍为特发性2周围神经病的分类诊断和鉴别诊断是一种拼图游戏这是什么？6定向诊断：确定是否周围神经疾病定位诊位：确定病变部位定性诊断：确定病因功能诊断：确定患者的功能状态周围神经疾病诊断的临床思维先定位！再定性！7OUTLINE-4步走！8不同病程的周围神经病运动、感觉损害分布特征运动为主混合感觉为主急性GBS

卟啉病血管炎药物性，砷中毒性神经病副肿瘤性感觉神经病急性感觉性神经病亚急性、慢性糖尿病性多发性周围神经病糖尿病近端肌萎缩CIDPCMT原发性周围神经病＋＋－－－－－＋－＋＋＋－＋＋＋－＋－＋＋＋－－－＋＋＋＋－＋－－9华山医院神经科受累神经是对称？不对称？是感觉受累还是运动受累？

1.对称性受累表现为长度依赖性（远端受累）远端和近端受累（急性或亚急性脱髓鞘）2.不对称受累单神经和神经丛受累多见：

少见：3.对称或不对称感觉性神经病运动性神经病自主神经糖尿病，代谢，中毒，药物，CMTAIDP，CIDP，副肿瘤性，POEMS糖尿病性肌萎缩，原发性丛性神经病，多发性单神经病卟啉病，麻风，梅毒，MMN，LSS副肿瘤，干燥综合征ALSMMNLMNS孤立发生或是其它神经受累的结果AIDP:CIDP:LMNS:ALS:MMN:LSS:CMT:HNPP:AcuteinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathyChronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy.Lowermotorneuron

syndromeAmyotrophiclateralsclerosis,MultifocalmotorneuropathyLewissumnersyndromeCharcot-Marie-ToothdiseaseHereditaryneuropathywithliabilitytopressurepalsies10周围神经病损害分布、病理分类和相关疾病轴索性周围神经病

感觉运动均受累

对称长度依赖不对称，神经丛样分布单或多神经病

感觉性受累

对称或不对称性神经病

运动性神经病脱髓鞘性周围神经病

感觉运动均受累对称，远端或近端

运动受累不对称感觉＋运动

糖尿病，药物，中毒，代谢，遗传糖尿病性肌萎缩，原发性从性神经病，卟啉病缺血性、外伤性神经病，感染，HNPP药物性，干燥综合征，副肿瘤性周围神经病ALSLMNS

AIDP,CIDP,CMT,HNPP,

Refsum's病，副蛋白血症MMNMultifocalCIDP（Lewis-Sumnersyndrom，LSS）11各种类型周围神经脱髓鞘无力反射消失或减弱MNCV/SNCV减慢传导阻滞脱髓鞘与轴索损害模式轴索变性无力萎缩反射减弱/很少消失CAMP减低早期以脱髓鞘损害为主早期以轴索损害为主12遗传代谢病因所致的周围神经病变13糖尿病性周围神经病发病率5-9%，病程15年以上发病率达50%；多种周围神经病损害表现：单神经病：颅神经损害、局灶性周围神经病多发性单神经病：下肢近端运动性神经病（糖尿病性肌萎缩）对称、复发性神经病：远端感觉性神经病

迅速可逆性神经病

自主神经病：心脏CAN、胃肠道GIAN、泌尿生殖UGAN

14Refsum病

（植烷酸贮积病）基本特点：现已把它归为HMSNIV型；分婴儿和成人型。致病机制：致病基因突变引起植烷酸-辅酶A-α-羟化酶(phytanoyl-CoAhydroxylase）活性的缺乏，导致植烷酸（phytanicacid）在中枢和周围神经中累积。15临床表现常染色体隐性遗传，男女均有（1:1）儿童后期和青少年期（4-10岁）起病临床表现：手足麻木、无力。眼部改变（视力减退、白内障、夜盲、管状视野、视网膜色素变性等）、听嗅觉消失、皮肤鱼鳞癣。小脑性共济失调。骨骼异常（如双侧对称性跗骨缩短或延长、拇指末节短小、并指及弓形足等）心脏异常（心脏扩大/传导阻滞/心衰）血液中植烷酸含量显著增高辅助检查主要辅助检查血清和脑脊液：植烷酸含量明显升高；脑脊液：蛋白可增高，细胞数正常；电生理检查：周围神经传导速度可见明显延长；心电图：Q-T段和QRS波延长；周围神经活检：可见髓鞘脱失、再生，形成“洋葱球”样改变无炎性细胞浸润Fig1.Extensiveperivascularbonespiculepigmentationseeninbothfundioftheyoungersibling.Fig2.Thefeetoftheeldersiblingshowedabnormalsecondandthirdtoeswithashortenedfourthmetatarsal.18Fabry病

（弥漫性体表血管角质瘤病）X连锁隐性遗传，由于降解神经酰胺三己糖苷脂的半乳糖苷酶活性缺乏，致三己糖苷脂在神经、肾和皮肤中贮积导致本病。绝大多数患者为男性，仅有极少数的同型合子为女性，但症状较轻。4-8岁开始起病，首先出现皮肤症状，通常在下腹、臀部、脐周围或阴部多处皮肤出现血管扩张性丘疹、小型紫瘢或黑点，有些中心区逐渐角化。此后逐渐四肢发作性疼痛麻木，类似感觉型周围神经病，但一般无运动症状。心肌肥大，瓣膜缺损或传导功能异常，以二尖瓣狭窄或闭锁不全较常见。肾脏损害常见，从早期的蛋白尿、血尿、多尿直到晚期的肾功能衰竭均可逐渐出现。19图3.眼部角膜有特征性旋涡状混浊；全身弥漫性毛细血管角质瘤；心脑血管广泛受累。A.眼B.皮肤C.MRID.MRA图4.Fabry导致白质损害20家族性淀粉样变性周围神经病

(familialamyloidpolyneuropathy，FAP)基本特点常染色体显性遗传，主要损害感觉、运动周围神经和自主神经，常伴有内脏损害；起病隐袭，25-35岁时发病，1-2年内进展迅速；临床上分为四型，各亚型之间有交叉，各型均为男性多于女性。21病因及发病机制致病基因甲状腺激素结台蛋白基因(transthyretin，TTR)载脂蛋白AI基因(apolipoproteinAI，APOAI)凝溶胶蛋白基因(gelsolin，GSN)22病理特点主要是淀粉样蛋白沉积在各种器官的细胞外，在周围神经可引起淀粉样变性周围神经病，淀粉样蛋白衍生于各种前体蛋白。图5.淀粉样蛋白沉积于大脑颞叶图6.淀粉样蛋白沉积于坐骨神经23临床表现FAPI型：双下肢对称性感觉异常(闪电样或针刺样痛)和感觉障碍(痛温觉丧失)，可上升至躯干及上肢；运动障碍晚于感觉障碍出现；腱反射由正常或亢进逐渐变为减弱或消失；自主神经损害临床表现FAPII型症状常始自双手，早期出现腕管综合征，双上肢、双下肢远端感觉障碍；自主神经损害症状；伴玻璃体混浊、肝脾肿大、心肌病；病情一般较FAPI型轻，病程持续10~40年临床表现FAPIII型30~40岁起病，临床表现与FAPI型相似，上肢、下肢均可受累；周围神经感觉障碍、运动障碍；肝脏、肾上腺、睾丸病损症状临床表现FAPIV型（颅神经病型）30~40岁起病，首发症状是角膜格子样营养不良(corneallatticedystrophy)；颅神经损害：面神经常见，面部皮肤最初增厚、粗糙而后萎缩，亦可累及三叉神经、舌下神经、前庭神经等。辅助检查主要辅助检查生化检查：肝肾功能异常，脑脊液蛋白增多；心电图检查：心率失常，T波、Q波的改变；心脏彩超：肥厚性心肌改变；辅助检查肌电图：神经源性损害FAPI型：运动传导速度正常或轻度减慢，感觉传导速度延长；FAPII型：常可见正中神经的运动传导速度减慢；FAPIV型：可见轴索损害和脱髓鞘改变；神经活检：淀粉样蛋白沉积诊断诊断标准多于20~50岁逐渐起病，男多于女；双下肢感觉异常及疼痛，伴肌无力，部分患者的表现为腕管综合征；自主神经损害也常见，表现为体位性低血压、心率失常、胃肠功能紊乱、膀胱及直肠括约肌功能障碍、阳痿、皮肤干燥等；诊断阳性家族史；脑脊液蛋白增高；肌电图示神经源性改变；神经活体组织检查发现淀粉样物质沉积；基因诊断可确诊。

遗传性感觉神经根神经病

（hereditarysensoryradicularneuropathy,HSRN）基本特点常染色体显性遗传性周围神经病；临床最常见的一种HSN；根据临床特点和发病年龄，HSNI型分为HSNIA~IE5型；主要表现为肢体远端皮肤感觉减退，足底受压部位反复发生无痛性溃疡。丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）合成酶参与合成鞘磷脂，SPTLC1/SPTLC2突变造成：葡萄糖基神经酰胺合成增加，导致细胞凋亡；SPT活性降低；毒性代谢产物脱氧鞘氨醇基（DBS）增加

病因及发病机制图8.腓肠神经活检，有髓纤维完全消失（甲苯胺蓝染色×400）图9.腓肠神经活检，无髓小纤维严重脱失（甲苯胺蓝染色×1000）图10.腓肠神经活检，仅存少量无髓神经纤维，施万细胞凸起呈层状排列（铅轴双染色,×2500）病理特点主要病理变化小的有髓纤维和无髓纤维减少，大的有髓纤维相对保留HSNIA发病年龄：＞20岁；进行性的痛觉和温度觉缺失；部分出现刺痛或烧灼痛；远端肢体无力；可出现神经性耳聋；足部水肿或色素沉着；出现无痛性溃疡临床表现图11.患者出现无痛性溃疡HSNIB发病年龄20~50岁；伴咳嗽和胃食管反流；足部溃疡少见，远端肌力多正常HSNIC：临床表现同HSNIA临床表现HSNID成年早期发病；皮肤营养性改变；远端肢体感觉障碍明显；部分患者出现刺痛；可伴发骨髓炎临床表现HSNIE发病年龄：16~35岁；发病初出现神经性耳聋；远端肢体感觉障碍，可出现震动觉障碍；腱反射可减弱；痴呆发生在40~50岁临床表现主要辅助检查神经电生理检查运动神经传导速度正常或正常低限；感觉神经传导速度测定动作电位减小或消失腓肠神经活检小的有髓纤维和无髓纤维减少；大的有髓纤维相对保留辅助检查诊断标准儿童期或青少年期缓慢发病；家族史；足趾、足底受压部反复出现无痛性溃疡，久治不愈，最终导致足趾末端及近侧骨体吸收、破坏；皮肤感觉减退，痛觉减退相对明显；肌肉萎缩不明显，肌力轻度降低或正常；诊断X线检查趾端骨质破坏、吸收；实验室检查血IgA部分升高；基因诊断诊断需要鉴别诊断的疾病脊髓空洞症；脊髓痨；获得性感觉神经元神经病：肿瘤、感染、维生素B6中毒、干燥综合征诊断遗传性压迫易感性神经病

（Hereditaryneuropathywithliability

topressurepalsies，HNPP）基本特点由DeJong

于1947

年首先报道，并以临床特征命名；又称腊肠样神经病、家族性复发性多神经病；呈常染色体显性遗传致病基因PMP-22基因突变类型大片段缺失（85%）；移码突变；点突变病因及发病机制HNPP患者由于PMP22蛋白缺失致病；PMP22是一种质膜整合糖蛋白，占周围神经髓鞘蛋白的2~5%；PMP22对施万细胞的增殖、分化和死亡具有重要作用；PMP22过度表达；脱髓鞘或髓鞘发育不全PMP22丧失腊肠样神经纤维图11.PMP22蛋白模式图病因及发病机制病理特点主要病理变化特征性周围神经病理改变节段性脱髓鞘和局灶性髓鞘增厚，形似腊肠样结构

图12.周围神经病理模式图临床表现主要临床特点青少年起病（平均19~26岁）；复发性、无痛性多神经病，牵拉或受压后反复出现肢体麻木、无力；通常为非对称性，经数天至数周缓解；最常受累的神经依次为腓肠神经、尺神经、臂丛神经、