卓乐定治疗精神分裂症足量高效卓尔不凡

卓乐定需足剂量规范治疗卓乐定临床应用现状卓乐定足剂量治疗疗效更佳124内容简介卓乐定安全性好，药物相互作用少5卓乐定可能的不良反应及应对策略3当前第1页\共有35页\编于星期三\21点精神分裂症的治疗——一场长期的战役！精神分裂症主要症状群1阳性症状情感症状阴性症状认知功能障碍1.李刚。天津药学。2005;17(5):45-48。至少4-6周2至少3-6个月2一般不少于2-5年2急性期治疗恢复期(巩固期)治疗维持期(康复期)继续治疗2.中华医学会.中国精神障碍防治指南，2007:36-37.一场长期、艰苦卓绝的战役！当前第2页\共有35页\编于星期三\21点各国指南一致推荐非典型抗精神病

药为精神分裂症治疗的一线用药由中华医学会主编的《精神分裂症防治指南》中指出：当今国内外包括中国、美国、欧洲、世界精神卫生协会(WPA)治疗规则系统一般推荐第二代(非典型)抗精神病药物为一线药物选用APA/ADA指南指出：第二代抗精神病药比第一代抗精神病药物疗效和耐受性更好，逐渐成为一线治疗药物1.中华医学会.中国精神分裂症防治指南,2007:36,39.2.Americandiabetesassociation，Americanpsychiatricassociation.DiabetesCare，2004，27(2):596-601.当前第3页\共有35页\编于星期三\21点第二代抗精神病药面临的挑战疗效：比较一致的看法是,所有抗精神病药物包括（FGAs）与（SGAs）在对等剂量情况下,药效大致相当,只有氯氮平对难治性病人之疗效比其他药物更胜一筹门。安全性与耐受性代谢综合症高催乳素血症过度镇静当前第4页\共有35页\编于星期三\21点效益与风险的权衡效益疗效依从性预防复发功能恢复风险蔡焯基《应认真权衡抗精神病药治疗的效益与风险》中华精神科杂志.2009年5月,第42卷,第2期:65-66.当前第5页\共有35页\编于星期三\21点喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A1H1利培酮D215-HT2A5-HT2CH1奥氮平M1H15-HT2C5-HT2AD21卓乐定(齐拉西酮)D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH11D2卓乐定是非典型抗精神病药的重要成员DanielE.Casey,etal.JClinPsychiatry2001;62(suppI7):4-10.当前第6页\共有35页\编于星期三\21点DanielE.Casey,etal.JClinPsychiatry2001;62(suppI7):4-10.

●

卓乐定对M1-胆碱能受体几乎没有作用可能与更少出现抗胆碱能副作用有关

●

对5-HT和NE再摄取有中等程度抑制作用可能与抗抑郁焦虑有关●

H1-中等度拮抗作用较少出现体重增加镇静作用●

1-中等度拮抗作用较少出现体位性低血压●5HT1D-强效拮抗作用可能和抗抑郁作用有关●5HT2C-强效拮抗作用可能和抗精神病作用有关●5HT1A-强效激动作用可能和抗抑郁焦虑作用及改善认知有关●D2-强效拮抗作用可能和改善阳性症状及内分泌作用有关●5HT2A-强效拮抗作用可能和抗精神病作用，减少EPS发生有关5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1D卓乐定受体作用机制独特

可全面控制精神分裂症症状当前第7页\共有35页\编于星期三\21点卓乐定有效剂量＞120mg/天非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2

受体结合率大约为60%-80%D2

受体结合率为60%时，口服卓乐定的剂量是120mg/天抗精神病效用D2

受体结合率百分比%卓乐定血浆浓度(ng/mL)5-HT2

受体D2

受体60%D2

受体结合率=120mg/天MamoDetal.AmJPsychiatry,2004May;161(5):818-25.当前第8页\共有35页\编于星期三\21点1.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry,2004,161:1837-1847.2.TandonR.BrJClinPharmacol,2000,49Suppl1:1S-3S.3.于欣,司天梅.精神药理学精要：处方指南,

2009:454.推荐剂量滴定法1,240mg/d80mg/d120-160mg/d

第一步第二步第三步有研究显示可在一周内达到目标剂量卓乐定应在一周内

达到目标剂量120-160mg小贴士食物可使卓乐定吸收率增加到100%，在餐后半小时服用，每日服用2次2在临床实践中，卓乐定经常用量不足，所以它的疗效常被低估，临床治疗需足剂量治疗3当前第9页\共有35页\编于星期三\21点PeterF.Buckley,etal.JClinPsychiatry2008;69(suppl1):4–17药物通常的起始剂量(mg/d)均值(范围)加量的时间间隔通常加量(mg)通常起始目标剂量(mg/d)低高平均剂量(范围)平均剂量(范围)卓乐定60(40-100)4天40或60100(60-140)200(160-240)Roadmap专家共识建议：首发精神分裂症患者使用卓乐定的起始剂量及滴定方案：当前第10页\共有35页\编于星期三\21点卓乐定说明书中明确提到的

治疗过程中可能出现的不良反应卓乐定是新型抗精神病药，整体不良反应轻微，耐受性良好卓乐定在急性期治疗的主要不良反应为嗜睡、锥体外系症状短期固定剂量安慰剂对照试验中，卓乐定剂量依赖性的不良反应包括：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加，关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常在中国进行的验证性临床研究中，最常见的、各种原因引起的不良反应主要发生在中枢神经系统(CNS)，包括：静坐不能、锥体外系症状、嗜睡、运动障碍、头晕等，主要为轻度和中度精神分裂症患者短期(最长6周)安慰剂对照试验中口服卓乐定所发生的不良反应(>5%)发生率(%)卓乐定中文说明书,2009.当前第11页\共有35页\编于星期三\21点最新发表的ACADEMICHIGHLIGHTS旨在通过病例讨论阐述如何将抗精神病药物的药理学原理应用于实践中临床医生可能遇到的病例的路径。该文章中对临床上使用卓乐定治疗的2例典型病例进行分析，并得出一些共识ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.国外卓乐定的用法及评价

ACADEMICHIGHLIGHTS

关于卓乐定临床治疗路径的探索与发现当前第12页\共有35页\编于星期三\21点案例一男性，34岁，被诊断为精神分裂症，曾使用氟哌啶醇治疗几年，精神症状(幻觉、妄想)控制良好，但阴性症状显著，使患者无法工作。临床医生予停用氟哌啶醇，采用1周内快速换药法改用卓乐定20mg，bid治疗。1周后患者诉出现运动障碍、烦躁不安，表现出可能精神分裂症再发早期的症状。患者及其家属询问是否可以停用卓乐定仍用氟哌啶醇典型病例一ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.当前第13页\共有35页\编于星期三\21点该患者为什么会出现激越，烦躁不安？Q代偿机制是人脑对抗精神病药物的适应性反应(如受体拮抗药会导致受体上调)，如换药时未考虑大脑的适应性就可能出现撤药反应长期治疗中使用D2拮抗剂，对D2受体的阻滞减弱时患者就可能出现撤药导致的运动障碍患者停用强效D2拮抗剂而使用对D2受体拮抗较弱的药物时，对D2受体的阻滞也会减弱该患者迅速停用强效D2拮抗剂氟哌啶醇而使用卓乐定治疗，大部分患者服用卓乐定40mg/d时对D2的拮抗作用较小ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.低剂量卓乐定对D2受体拮抗作用较小当前第14页\共有35页\编于星期三\21点该患者出现激越，烦躁不安，应如何处理？如果将撤药效应的错误归因于一种新的抗精神分裂症药，患者可能会失去充分使用这种药物治疗的机会考虑到运动障碍更可能是撤药效应引起且患者表现出精神症状加重，建议医生增加卓乐定剂量至少到120mg/d，最好加量至160mg/d，因为卓乐定120-160mg/d可达到产生抗精神病药效应受体结合率的阈值(约60%)ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.卓乐定在最佳剂量(120-160mg/d)范围内

可减少激越、烦躁不安的发生Q当前第15页\共有35页\编于星期三\21点D2受体结合率百分比(%)最佳治疗范围抗精神病效应的阈值发生EPS的阈值05080100浓度ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.D2受体拮抗剂发挥临床有效作用时，D2受体结合率大约为50%-80%卓乐定120-160mg时D2受体结合率约为60%卓乐定在最佳剂量(120-160mg/d)范围内

并不达到发生EPS的阈值EPS：锥体外系综合征当前第16页\共有35页\编于星期三\21点案例二ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.典型病例二男性，31岁，被诊断为精神分裂症，使用奥氮平治疗，发现体重显著增加，实验室检查显示血脂升高。行为疗法控制饮食无效，医生建议换用为卓乐定，具体方案为同服卓乐定10mg，bid，2周后停用奥氮平，将卓乐定剂量加至40mg，bid，此时家属诉患者“似乎激越，夜间反复起床并骚扰家人”当前第17页\共有35页\编于星期三\21点卓乐定早期可引起激越，此时加量至较高剂量最有助于减轻激越卓乐定对5-HT2A受体的亲和力是D2受体的10倍，因此，低剂量(如40mg/d)即可阻断5-HT2A受体但对D2受体拮抗作用很弱卓乐定120-160mg/d才会产生足够的拮抗D2受体效应不同剂量的卓乐定对5-HT2A和D2受体产生的效应不同，可解释早期较低剂量卓乐定就会产生激越(阻断5-HT2A受体可导致大脑释放多巴胺)，而较高剂量(如120mg/d)对D2受体的拮抗效应使激越减轻如何处理该患者的激越和失眠？ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.卓乐定足剂量(120-160mg/d)

可产生足够的拮抗D2受体效应而减轻激越Q当前第18页\共有35页\编于星期三\21点卓乐定足剂量治疗疗效更佳快速、持久控制精神分裂症阳性、阴性症状有效、持久改善精神分裂症患者认知功能有效改善患者社会功能卓乐定足剂量治疗停药率更低全因停药率更低因疗效不佳导致的停药率更低当前第19页\共有35页\编于星期三\21点-5-40-1-2-313245与基线相比平均变化(LOCF)时间(周)**************足剂量卓乐定治疗

快速有效改善阳性症状DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.BPRS核心症状评分—●—安慰剂(N＝91)卓乐定80mg/d(N＝104)卓乐定160mg/d(N＝103)6***为期6周的固定剂量，多中心、随机双盲平行设计安慰剂对照研究0

改善:

猜疑概念紊乱幻觉不寻常思维内容*P<0.05,**P<0.001vs安慰剂当前第20页\共有35页\编于星期三\21点DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.时间(周)*****************-5-4-3-2-101改善0123456—●—安慰剂(N＝91)卓乐定80mg/d(N＝104)卓乐定160mg/d(N＝103)PANSS阴性亚量表评分为期6周的固定剂量，多中心、随机双盲平行设计安慰剂对照研究与基线相比平均变化(LOCF)足剂量卓乐定治疗

快速有效改善阴性症状*P<0.05,**P<0.001vs安慰剂当前第21页\共有35页\编于星期三\21点效应值效应值小中度效应值效应值大足剂量卓乐定长期治疗

持续有效改善精神分裂症阳性、阴性症状ArangoC,etal.EuropeanNeuropsychopharmacology.2007;17:456-463.6个月的自然状态下前瞻观察性研究2周4周8周12周16周24周PANSS：阳性与阴性症状量表PANSS-GP：一般精神病理症状量表效应值：PANSS各项评分治疗前后差值除以标准误差N=1266平均剂量卓乐定126.6mg/d当前第22页\共有35页\编于星期三\21点-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P<0.0014个固定剂量随机临床试验回顾性分析40mg/d80mg/d120mg/d160mg/dN=184N=151N=117N=103卓乐定安慰剂N=265BPRS总分的最小二乘法变化P值均与安慰剂对比LeslieCitrome.SchizophreniaResearch.2009;111:39-45.足剂量卓乐定治疗

BPRS总分显著改善当前第23页\共有35页\编于星期三\21点自基线的平均变化值连续操作试验连续测验A记忆延迟Rey听觉-语言学习测验P=0.007P=0.007P=0.000P=0.000HarveyPD.Psychopharmacology.2004;172:324–332.卓乐定显著改善急性期

精神分裂症患者认知功能为期6周的多中心、随机双盲对照研究N=136当前第24页\共有35页\编于星期三\21点认知功能的评分变化＊＊＊*P<0.05 与基线对比认知功能评分变化=6个月或终末值-基线值)/基线值×100改善注意力指数记忆指数执行功能指数信息处理速度指数运动协调指数综合认知AnatolyGibel,etal.ClinNeuropharmacol.2008;31:204-220.卓乐定长期治疗

有效改善患者认知功能为期12个月的随机开放研究N=70剂量范围卓乐定40-160mg/d当前第25页\共有35页\编于星期三\21点卓乐定长期治疗可逐渐改善角色功能角色功能自基线的变化卓乐定氟哌啶醇评价时间点均值SDN均值SDN40周1.185.41137-0.104.844764周1.405.141271.245.284192周2.025.5896-0.615.1431124周2.845.86730.165.1426148周3.355.7465-1.505.1023172周3.045.80571-.224.7116196周3.365.8556-.204.7216卓乐定评分变化均值均大于0氟哌啶醇评分变化均值多小于0HarveyPD,etal.SchizophreniaResearch.2009;115:24-29.为期196周的随机、对照研究当前第26页\共有35页\编于星期三\21点卓乐定氟哌啶醇患者百分比患者百分比8项中未受损评分为0分25388项中未受损评分为1分16258项中未受损评分为2分13148项中未受损评分为3分1188项中未受损评分为4分1058项中未受损评分为5分838项中未受损评分为6分848项中未受损评分为7分808项中未受损评分为8分43卓乐定治疗组末次评价8个项目中的第5、6、7、8项人际功能未受损出现的百分比(28%)显著高于氟哌啶醇(10%)，组间比较具有统计学意义(P=0.03)卓乐定长期治疗有效改善人际交往功能

优于氟哌啶醇终点评价时患者未受损情况在整个人际交往功能亚量表项目中的分布0分为严重受损8分为正常改善HarveyPD,etal.SchizophreniaResearch.2009;115:24-29.为期196周的随机、对照研究未受损评分达5-6分以上为受损程度较轻当前第27页\共有35页\编于星期三\21点足剂量卓乐定治疗

患者全因停药率更低安慰剂(N=273)卓乐定80mg/d(N=154)卓乐定160mg/d(N=104)卓乐定40mg/d(N=186)卓乐定120mg/d(N=125)研究持续时间(天)P=0.0468P=0.031P<0.0001仍进行试验的患者比例(%)LeslieCitrome.SchizophreniaResearch.2009;111:39–45.P值均为与安慰剂相比与安慰剂相比，足剂量卓乐定治疗全因停药率更低4个固定剂量随机临床试验的事后分析当前第28页\共有35页\编于星期三\21点安慰剂(N=273)卓乐定80mg/d(N=154)卓乐定160mg/d(N=104)卓乐定40mg/d(N=186)卓乐定120mg/d(N=125)因疗效不佳停药的患者中

足剂量卓乐定治疗患者停药率更低P=0.0086P<0.0001与安慰剂相比，足剂量卓乐定治疗因疗效不佳的停药率更低仍进行试验的患者比例(%)LeslieCitrome.SchizophreniaResearch.2009;111:39–45.P值均为与安慰剂相比4个固定剂量随机临床试验的事后分析当前第29页\共有35页\编于星期三\21点足剂量卓乐定治疗疗效更佳快速、持久改善精神分裂症阳性、阴性症状有效、持久改善精神分裂症患者认知功能有效改善患者社会功能停药率更低全因停药率更低因疗效不佳导致的停药率更低当前第30页\共有35页\编于星期三\21点焦虑激动头痛腹泻呕吐体重下降椎体外系症状呼吸道感染运动障碍不良反应发生率(%)卓乐定(160mg/d)(N=67)安慰剂(N=71)为期1年的随机、双盲、安慰剂对照研究卓乐定治疗安全性好

不良反应发生率与安慰剂相似M.Arato,etal.InternationalClinicalPsychopharmacology.2002;17:207-215.当前第31页\共有35页\编于星期三\21点肾功能或者肝功能损伤的患者

卓乐定治疗一般均无需调整剂量不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤的患者，一般均无需调整剂量【肾脏】齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量【肝脏】卓乐定主要经肝脏清除；肝损伤会导致卓乐定血药浓度指标AUC增加动物毒理研究发现，当血浆药物浓度AUC是最大临床血浆药物浓度2倍时，可出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、