恩度持续给药策略的优化优质课件

恩度持续给药策略的优化一、抗血管生成治疗如何最大获益？更多获益Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤微环境中促血管生长因子种类及数量

均随肿瘤生长而不断增加1.Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;2.Relf,etal.CancerRes19973.Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997虽然抗VEGF单抗更加精确地作用于VEGF，但不能排除其长期应用可能激活和（或）上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGF多效蛋白TAF种类及数量不断增加TAF：Tumor

AngiogenesisFactor抗血管生成治疗应该：广谱、持续、长疗程目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因子（VEGF）的单一治疗方法。如AVASTIN。然而，随着时间的推移，突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生“获得性耐药”相类似。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加有必要。内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰12％的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性，每日无间断使用超过3.5年的患者也未发现抗药性。因而，内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂，在未来可能是可以与其他治疗同时使用的联合用药平台。抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括通过抑制VEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.

2014May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……12抗血管生成治疗长疗程治疗模式JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．JainRK.Science.2005,307:58-62.1、提前给药：使肿瘤血管趋于正常化

血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑

放化疗协同增效2、长疗程持续维持

抑制新生和再生血管的生长，

不成熟血管的退化

长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠Endostatin节拍重复治疗的抑瘤试验Nature.

1997Nov27;390(6658):404-7.CommentAcancertherapyresistanttoresistanceRobertS.KerbelTherelentlessgrowthoftumoursdependsonagoodbloodsupply,andthusonsubvertinghostmechanismsformakingbloodvessels.Attackonthatprocessprovidesapromisingroutefortreatingcancer,butonethatmaytakesomeyearstoreachclinicalfruition.Nature

390,335-336|

doi:10.1038/36978TumourregressionafterendostatintherapyWilliamR.Black

&R.ChristopherAgnerItwaswithgreatinterestthatwereadthereport1

onthelackofacquireddrugresistancetorepeateddosesofendostatininexperimentalcancersinmice.Ofparticularinterestistheunprecedentedfindingthateachtumourtypebecameindefinitelydormantafteravaryingnumberoftreatmentcycles.Webelieveoneexplanationforthisphenomenonmightbefoundintheclinicalobservationthat,aftercompleteregressionoflargebulkytumours,rebiopsyoftheprimarytumoursitewillfrequentlyshowlargeamountsoffibrosisorscarring.Nature

391,450|

doi:10.1038/35064内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。17.4个月21.6个月P<0.001HR=1.504(95%CI:

1.243,1.819)初治患者比较复治患者比较P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6个月21.1个月2周期后获益患者继续使用恩度延长生存对IV期临床试验中的2725例患者进行筛选，剔除了在治疗期间因PD而中断治疗的病例，对1807例接受2周期以上恩度治疗患者进行分析。SUNY,2010ASCO23例长疗程治疗患者治疗周期数对TTP和OS的影响(天津肿瘤医院)中华肿瘤杂志,2011,33(12):917-42短周期治疗（周期＜4）14例，其中2周期9例、3周期5例，平均2.4个周期/例；PR2例、SD6例、PD6例，RR为14.3%。8例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗。长疗程治疗（周期≥4）13例，其中4周期9例、5周期2例、6周期及8周期各1例，平均4.6个周期/例；其中PR4例、SD9例，RR为30.8%。n短周期治疗（周期数＜4）长疗程治疗（周期数≥4）P值mTTP（月）136150mOS（月）2118300.004恩度治疗周期对多种晚期恶性肿瘤的PFS及OS的影响☆恩度用药≦2周期发生进展的风险是﹥2周期的1.944倍；☆mPFS：≦2周期84天：﹥2周期220天☆使用恩度≦2周期的患者死亡的风险是﹥2周期的2.269倍☆mOS：﹥2周期患者580天：≦2周期280天

前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性，并分层分析相关因素对PFS和OS的影响秦叔逵等，中国临床肿瘤学教育专辑(2008)：845-851恩度联合化疗治疗恶性黑色素瘤：

包含恩度持续维持治疗的设计模式！初次疗效评价PD或出现严重不良反应，停止治疗初治的进展期黑色素瘤患者(N=110)R基线肿瘤评估筛查继续原方案治疗恩度7.5mg/m2D1-14q3w安慰剂d1-14q3w

继续原方案治疗双盲随机(1:1)R达卡巴嗪250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks

计划中的肿瘤评估治疗计划肿瘤无进展/无严重不良反应随访达卡巴嗪250mg/m2d1-5q3wMolTher,2013.无进展生存曲线censoredcensored恩度+DTIC安慰剂+DTIC

中位PFS:4.5个月vs.1.5个月HR0.58(0.38,0.89)P=0.013随访患者数目恩度+DTIC安慰剂+DTIC565429182511175124729351404020202020201010101010含恩度组显著降低疾病进展风险达42%MolTher,2013.总生存曲线恩度+DTIC

安慰剂+DTIC56

545445

42433139

1934

11271114919

1011810

79

67

6103

2432

1101010患者数目,n生存率,%安慰剂+DTIC

(n=54)恩度+DTIC

(n=56)1年22.5(11.7,35.3)

49.7(35.3,62.6)

2年14.3(5.7,26.6)

22.2(10.2,36.9)

censoredcensored中位OS:12个月vs.8个月HR0.52(0.33-0.82),P=0.005恩度+DTIC安慰剂+DTIC含恩度组显著降低死亡风险达48%，延长中位生存4个月。MolTher,2013.广谱抗血管生成药物（内皮抑素）：

应该持续给药!16更加广谱的抗血管新生药物*、低剂量持续给药将会改善预后--JudahFolkmanGoodman,Alice.OncologyTimes.29(2):38-39,January25,2007.*更加广谱的抗血管新生药物：Folkman教授特别推荐了内皮抑素。17内皮抑素效应为U形/双相曲线内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用CelikI,etal.CancerRes,2005,65(23):1104418Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.抗血管生成治疗如何最大获益？

小结肿瘤微环境中促血管生长因子（TAF）种类及数量均随肿瘤生长而不断增加。泛靶点、长疗程持续抗血管生成治疗将获得更长获益。内皮抑素(恩度)是广谱的抗血管生成药物，不仅仅针对VEGF，可以作用于更多的TAF。内皮抑素长疗程治疗能导致肿瘤休眠！临床试验结果进一步证实：内皮抑素（恩度）长疗程使用，将带来更大的获益。Folkman：内皮抑素持续给药将会改善预后！19长疗程持续给药是关键恩度现在说明书建议使用方法用法用量静脉给药，临用时将本品加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉滴注3～4小时。每次7.5mg/m2，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。依从性较低难以长疗程持续二、如何更好实现恩度的长疗程用药？恩度的使用方法局限性影响了临床的长疗程应用优化策略如何提高患者依从性，实现长期用药长效制剂静脉泵给药--需要解决问题体外稳定性

泵与药品相容性药代动力学桥接安全性、有效性恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小时左右，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度，可能无法最大程度发挥药物疗效。如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成提高疗效，进一步提高患者的依从性，将给患者带来更大的获益。恩度持续泵注给药的可能优势恩度室温体外的稳定性1、《恩度注射剂初步稳定性考察》

中国药科大学药物代谢动力学重点实验室2、《恩度稳定性研究报告》

北大药学院药剂学研究室3、《恩度成品不同储存条件稳定性试验》

先声麦得津质量技术中心实验室4、《恩度不同浓度在室温下的稳定性考察》

北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室四个实验室得出一致的结果：

恩度具备体温条件下7-10天体外稳定性良好.HPLC的定性定量分析不同条件下的肽段分析LC/MS

的定性定量分析恩度泵内稳定性总结报告（SIM-85）检测恩度在42℃、37℃和室温下Nipro泵、Baxter泵、大输液（玻璃瓶）内的稳定性;各个温度下，未发现回收率<80%（ELISA误差为±20%）。抗恩度单抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。时间（天）42℃37℃30℃室温0天//105.06%92.00%1天89.21%89.98%96.45%93.72%2天86.59%90.03%95.95%89.57%3天91.32%87.82%95.83%91.12%4天92.47%88.69%95.83%96.21%5天88.13%85.24%95.35%96.21%6天90.08%86.55%94.02%89.82%恩度常用持续输液泵（体外泵）机械泵Baxter(百特)NIPRO（尼普洛）电子泵Smiths（史密斯）Apon(爱朋)27Baxter（百特）一次性输液泵

结构说明外层保护鞘加药口和保护帽弹力储液囊非乳胶聚合物5µ过滤器防折延长管流量限速器鲁尔(Luer)锁定接头和保护帽Baxter（百特）一次性输液泵

储液囊示意图储液囊未注入液体储液囊注满液体储液囊内液体接近输注完毕NIPRO（尼普洛）一次性输液泵NIPRO一次性输液泵恩度持续静脉泵临床研究1持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂

治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究

（ClinicalTIdentifier:NCT01531790）30研究单位：广州中山肿瘤防治中心主要研究者：张力教授参研人员：黄岩、徐菲、邹本燕研究目的评价持续静脉泵注（CIV）

恩度联合培美曲塞+卡铂方案治疗晚期NSCLC的耐受性、安全性及疗效揭示恩度CIV时的人体药物代谢动力学参数，是否能够与IV时达到桥接为持续静脉泵注恩度联合培美及卡铂这一全新的给药方式及化疗方案奠定临床基础受试人群年龄在18～70岁初治的ⅢB～Ⅳ期NSCLC腺癌患者ECOGPS评分为0-2分；预计生存期3月以上；骨髓储备功能良好；脏器功能良好计划入组15例，目前入组16例试验流程卡铂AUC5

培美曲塞500mg/m2

上泵：240ml5天恩度剂量d1d6d7d12d17d22PK抽血换泵：240ml5天恩度剂量换泵：240ml5天恩度剂量换泵：240ml5天恩度剂量一个治疗周期为21天，连续化疗6周期，所有受试者由于进行药代动力学检测，第1周期化疗为22天第一周期化疗流程PK采血(16个采血点)：0h、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、122h、124h、128h、132h、144h安全性分析安全性分析：未见严重不良反应增加

药代动力学结果分析

平均血清药物浓度（ng/ml）-时间（hr）图呈现稳定的血药浓度曲线，与剂量呈现良好的相关性恩度持续静脉泵与静脉滴注

模拟药代曲线比较#持续静脉泵注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究（NCT01531790）*

杨林,王金万,汤仲明.重组人血管内皮抑素I期临床研究.[J].中国新药杂志,2004,13(6):548-553恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注*Mean

(ng/ml)Time

(hr)5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)=95%,达到静脉滴注的桥接标准药代动力学结果分析剂量剂量剂量7.5mg/m215mg/m230mg/m2AUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSD恒流泵连续5天静滴AUClast12.637.56恒流泵连续5天静滴AUClast21.2110.84恒流泵连续5天静滴AUClast33.458.527.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0~243.212.667.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0~243.212.667.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0~243.212.667.5mg/m2/d第7天静滴2hr的AUC0~242.661.767.5mg/m2/d第7天静滴2hr的AUC0~242.661.767.5mg/m2/d第7天静滴2hr的AUC0~242.661.765天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)79%5天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)132%5天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)208%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)95%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)159%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)252%与原静脉滴注给药AUC桥接，7.5mg/m2剂量达到静脉滴注的桥接标准,分别为静脉点滴第1天AUC的79%和第7天的95%。独立疗效评价

16例患者PR7例，SD7例，PD2例序号剂量组完成周期数最佳疗效独立评价最佳疗效独立评价结果AUClast(hr*ng/ml)27.5mg/m22PDPD一致18839.6236SDSD一致5694.9246PRPR一致22510.93186SDSD一致4138.22195SDPD不一致7667.26615mg/m26PRPR一致18692.9276PRPR一致41105.9686PRPR一致11271.3396PRSD不一致25463.28106PRPR一致15469.41166PRPR一致15250.691130mg/m26SDSD一致42824.83126PRSD不一致38340.72136SDPR不一致27772.13146SDSD一致24878.26156SDSD一致19578.96研究结论安全性：恩度持续静脉滴注7.5~30(mg/m2/d)范围内联合培美曲赛+卡铂方案治疗晚期NSCLC的安全性和耐受性良好，没有发现与恩度剂量相关性的不良反应，也没有明显增加化疗的毒副反应。药代动力学特征：恩度持续静脉滴注7.5~30(mg/m2/day)剂量范围内，患者体内暴露量(AUC)，Cmax与剂量呈线性相关，可认为在7.5~30mg/m2/d的给药剂量下恩度表现为线性药代动力学特征。7.5mg/m2剂量达到静脉滴注的桥接标准,分别为静脉点滴第1天AUC的79%和第7天的95%。有效性：15mg/m2和30mg/m2剂量组的疾病控制率达到100%，由于每个剂量组样本量较小，暂无法判断恩度给药剂量对于疾病控制及客观缓解率的影响。40恩度持续静脉滴注联合mFOLFOX6治疗

转移性结直肠癌Ⅰ期临床试验

（ClinicalTIdentifier:NCT01310478）研究单位：复旦大学附属肿瘤医院主要研究者：李进教授参研者：陈治宇、吕方芳、李文华、王佳琛恩度持续静脉泵临床研究2研究目的主要目的：研究持续静脉滴注（continuousintravenousinfusion，CIV）重组人血管内皮抑制素（恩度）联合mFOLFOX6在晚期结直肠癌初始治疗的耐受性及药物安全性次要目的：考察CIV重组人血管内皮抑制素联合mFOLFOX6的药代动力学特征试验流程奥沙利铂85mg/m2

亚叶酸钙400mg/m2

5-FU400mg/m2

推注＋2400mg/m2

滴注46h240ML推注泵持续给药5天换推注泵继续给药5天停止治疗AE随访结束d1d2d3d4d9d13d4314天为1周期，以第1周期内的不良事件判断DLT。

d4－d14采集血样，分离血清，-20℃保存，运输至公司统一测定。剂量递增（多剂量给药）恩度剂量递增设计（3＋3设计）Cohort1：7.5mg/m2/dCohort2：15mg/m2/dCohort3：30mg/m2/dCohort4：45mg/m2/dCohort5：60mg/m2/dCohort6：75mg/m2/d7.5mg组15mg组30mg组45mg组60mg组75mg组合计P年龄N363333210.2802

Mean(S.D)53.3(7.1)55.3(7.8)55.3(2.9)55.3(10.0)59.7(7.8)44.7(6.1)54.(7.7)Median52.057.057.059.062.046.056.0Min~Max47.0~61.045.0~63.052.0~57.044.0~63.051.0~66.038.0~50.038.0~66.0身高

(cm)N363333210.9735Mean(S.D)163.3(1.2)165.0(5.3)168.3(14.6)164.75.8)165.0(5.0)166.3(8.5)165.4(6.6)Median164.0166.0170.0168.0165.0166.0165.0Min~Max162.0~164.0158.0~172.0153.0~182.0158.0~168.0160.0~170.0158.0~175.0153.0~182.0体重

(Kg)N3(0)6(0)3(0)3(0)3(0)3(0)21(0)0.3223

Mean(S.D)53.7(5.7)65.3(8.2)76.3(18.0)66.3(10.0)64.3(9.5)64.8(14.0)65.2(11.4)Median52.063.075.070.061.062.061.0Min~Max49.0~60.056.0~77.059.0~95.055.0~74.057.0~75.052.5~80.049.0~95.0性别男1(33.3%)4(66.7%)2(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)3(100.0%)15(71.4%)0.5825女2(66.7%)2(33.3%)1(33.3%)1(33.3%)--6(28.6%)受试者基本情况受试者基本情况7.5mg组15mg组30mg组45mg组60mg组75mg组合计P既往化疗史初治2(66.7%)4(66.7%)1(33.3%)2(66.7%)2(66.7%)1(33.3%)12(57.1%)0.9173

复治1(33.3%)2(33.3%)2(66.7%)1(33.3%)1(33.3%)2(66.7%)9(42.9%)肺转移无3(100.0%)3(50.0%)2(66.7%)2(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)15(71.4%)0.8612

有-3(50.0%)1(33.3%)1(33.3%)1(33.3%)-6(28.6%)肝转移无2(66.7%)2(33.3%)1(33.3%)--2(66.7%)7(33.3%)0.3626

有1(33.3%)4(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)3(100.0%)1(33.3%)14(66.7%)淋巴结转移无3(100.0%)3(50.0%)2(66.7%)1(33.3%)1(33.3%)-10(47.6%)0.3781有-3(50.0%)1(33.3%)2(66.7%)2(66.7%)3(100.0%)11(52.4%)

ECOG评分01(33.3%)4(66.7%)3(100.0%)2(66.7%)2(66.7%)-12(57.1%)0.275212(66.7%)2(33.3%)-1(33.3%)1(33.3%)3(100.0%)9(42.9%)安全性评价——不良事件7.5mg组(N=3)15mg组(N=6)30mg组(N=3)45mg组(N=3)60mg组(N=3)75mg组(N=3)合计(N=21)n(%)所有试验药物相关不良事件3(100.0)6(100.0)3(100.0)3(100.0)3(100.0)3(100.0)21(100.0)3-4级试验药物相关不良事件1(33.3)2(33.3)2(66.7)1(33.3)0(0.0)3(100.0)9(42.9)未发现与恩度剂量相关的不良反应，也没有发现恩度增加化疗的不良反应发生率和严重程度不良事件名称7.5mg组(N=3)15mg组(N=6)30mg组(N=3)45mg组(N=3)60mg组(N=3)75mg组(N=3)合计(N=21)n(%)血液系统白细胞3(100.0)5(83.3)2(66.7)2(66.7)2(66.7)3(100.0)17(81.0)中性粒细胞3(100.0)3(50.0)1(33.3)1(33.3)1(33.3)3(100.0)12(57.1)血红蛋白0(0.0)0(0.0)1(33.3)2(66.7)2(66.7)0(0.0)5(23.8)血小板0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)非血液系统厌食2(66.7)2(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(66.7)6(28.6)失眠0(0.0)2(33.3)0(0.0)1(33.3)2(66.7)0(0.0)5(23.8)ST段T波改变1(33.3)0(0.0)1(33.3)0(0.0)1(33.3)1(33.3)4(19.0)便秘1(33.3)2(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(33.3)4(19.0)恶心1(33.3)1(16.7)1(33.3)0(0.0)0(0.0)1(33.3)4(19.0)乏力2(66.7)2(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)4(19.0)发热0(0.0)2(33.3)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)3(14.3)腹泻0(0.0)1(16.7)0(0.0)0(0.0)2(66.7)0(0.0)3(14.3)室性心律失常0(0.0)1(16.7)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(9.6)室上性/节性心律失常0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)1(4.8)不良事件分析（所有级别）不良事件名称7.5mg(N=3)15mg(N=6)30mg(N=3)45mg(N=3)60mg(N=3)75mg(N=3)合计(N=21)n(%)中性粒细胞1(33.3)1(16.7)0(0.0)1(33.3)0(0.0)2(66.7)5(23.8)白细胞0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)2(66.7)2(9.5)血小板0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)变态反应0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)室性心律失常0(0.0)1(16.7)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)粘液血便0(0.0)0(0.0)1(33.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(4.8)不良事件分析（3-4级）病情进展所致，与试验药物无关安全性评价——DLT小结15mg/m2剂量组一患者在恩度用药第一天出现1度房室传导阻滞，正常窦性，后于10月16日转为正常18日即恩度使用第五天，心电图示正常窦性心律，1度房室传导阻滞，频发室性过早搏动，判为2度心脏毒性，予普罗帕酮控制心室律。19日即恩度第六天HOLTER示频发室性异位搏动，研究者判为治疗药物与此心脏毒性有关10月20日即恩度第七天复查心电图，示频发室性异位搏动，房室传导阻滞，且心律失常药物控制不佳，研究者判为3度室性心律失常（早搏），建议停用恩度。即判断为DLT（剂量限制性毒性），病人停用恩度、出组。停用恩度后复查HOLTER后发现偶发室性及室上性异位搏动较停药前明显减少研究者判断该不良事件与恩度有关安全性总结主要不良反应是血液学毒性，白细胞减少17例（81%），中性粒细胞减少12例（57%）。其中3-4级血液学毒性主要为中性粒细胞减少5例（23.8%），可能与化疗药物相关。主要非血液学毒性为胃肠道反应，厌食6例（28.6%）、便秘4例（19.0%），均可能与化疗药物相关，均为轻度。由化疗药物导致的不良事件患者大部分可耐受，仅1例因变态反应停止化疗。由恩度导致的心脏不良事件大部分可耐受，仅2例因室性心率失常停止恩度治疗，其中1例（15mg/m2）为3级室性早搏，判断为DLT，1例（30mg/m2）为1级室性心律失常，出于安全性考虑，研究者终止治疗。恩度持续静脉滴注联合mFOLFOX6治疗转移性结直肠癌安全性良好，没有发现与恩度剂量相关性的不良反应Time(hr)

血清药物浓度(ng/ml)**7.5mg/m2/day15mg/m2/day30mg/m2/day45mg/m2/day60mg/m2/day75mg/m2/daymeanSDmeanSDmeanSDmeanSDmeanSDmeanSD030.17NA*60.96NA*46.8313.6918.60NA*NA*NA*MissingMissing371.2140.07109.3326.51197.2083.68500.1039.63461.21162.36605.61101.46672.6625.09161.1045.61251.32130.12701.53103.94617.28146.05777.4949.87988.3244.79188.1663.97257.91117.28760.29111.70676.70180.95789.3784.921287.4917.39181.3863.58321.92120.17845.72197.59681.69224.46889.9242.112488.3723.45206.5583.90365.07112.28890.83161.47740.87194.95980.0236.344896.5822.91208.0477.08446.44208.31927.25138.18877.25246.051343.60597.9572104.1817.59230.6261.12465.75171.18913.19166.10922.45244.771032.87212.66144113.1021.21260.9674.54284.74178.72999.4772.061150.04248.511225.01103.31240111.0659.41244.2276.97432.68153.331107.00375.481313.02460.461099.81208.3524399.3973.23256.5150.17440.20252.671151.19561.641370.16577.131352.13283.3324680.9670.35233.4184.91351.34205.05963.34595.791066.74162.361491.40543.2524983.7084.35249.7277.30364.76220.15803.90605.261078.17342.711251.8485.9125291.01108.31262.04113.41337.59223.14637.91482.301105.48466.821075.582.4026443.9324.87151.74130.58338.39292.38315.6191.50513.5256.231055.12661.61患者血药浓度数据**：除15mg/m2/day组n=5，75mg/m2/day组n=2外，其他各组n=3患者血药浓度经时曲线**：除15mg/m2/day组n=5，75mg/m2/day组n=2外，其他各组n=3药代动力学研究参数剂量T1/2_zTmaxCmaxAUClastAUCINF_obsVz_obsCl_obsMRTlastVss_obsCSS(mg/m2/day)(hr)(hr)(ng/ml)(hr*ng/ml)(hr*ng/ml)(ml/m**2)(ml/hr/m**2)(hr)(ml/m**2)

(ng/ml)7.5Mean13.21212.00159.2227013.1228345.85474.2611.2913.83251.88112.55SD19.7459.1949.146048.365616.45333.862.0311.61136.9225.2015Mean9.37208.20326.9460437.2556838.61154.3311.5317.62258.99251.82SD2.0389.6963.4116027.4313653.0347.713.038.29130.9666.7830Mean11.37193.00526.2497589.32125067.17163.979.9912.52162.95406.62SDNA*105.31205.6934978.22NA*NA*NA*1.76NA*145.7445Mean18.26211.001330.95248545.01256015.69208.337.4315.33152.821035.60SD16.7858.04325.1942040.3838473.73210.821.0511.5545.70175.1760Mean12.12249.001575.25272560.79281275.00155.299.2525.54278.341135.67SD5.075.20389.3664628.4466032.3046.662.331.3285.34269.2975Mean11.45147.001820.98296681.34274464.67188.0311.3915.90255.441236.17SDNA*140.0177.1745134.83NA*NA*NA*2.09NA*188.06**：除15mg/m2/day组n=5，75mg/m2/day组n=2外，其他各组n=3持续静脉滴注（泵）与静脉滴注药代给药方式及剂量Cmax（µg·mL-1）t1/2（h）AUC0-24h（µg·h·mL-1）AUClast/10（µg·h·mL-1）CIV7.5mg/m2/d0.160.0513.2119.742.700.60IV7.5mg/m2/d*0.620.42(d1)0.870.47(d7)11.80.9(d1)10.21.0(d7)3.212.66(d1)2.661.76(d7)

CIV15mg/m2/d0.330.069.372.036.041.6IV15mg/m2/d*1.810.33(d1)1.610.18(d7)13.36.6(d1)14.46.4(d7)6.752.91(d1)6.321.28(d7)

CIV30mg/m2/d0.530.2111.379.763.50IV30mg/m2/d*1.740.43(d1)1.610.44(d7)10.31.5(d1)8.80.9(d7)6.920.96(d1)5.891.92(d7)

CIV45mg/m2/d1.330.3318.2616.7824.854.20CIV60mg/m2/d1.580.3912.125.0727.266.46CIV75mg/m2/d1.820.0811.4529.674.51

*

杨林,王金万,汤仲明.重组人血管内皮抑素I期临床研究.[J].中国新药杂志,2004,13(6):548-553剂量-AUC线性分析7.5~30mg/m2剂量-AUC比例关系图剂量-AUC线性分析7.5~75mg/m2/day剂量-AUC关系图药代动力学总结7.5~30mg/m2/day剂量范围内，患者体内暴露量(AUC)随着剂量加大，两者线性关系良好（R2=0.974），可认为在7.5~30mg/m2/day的给药剂量下恩度表现为线性药代动力学30~75mg/m2/day剂量范围内，药物暴露量与剂量增加不成比例，45mgmg/m2剂量相对于30mg/m2剂量暴露量呈现出超过比例的增加，提示临床给药剂量不宜超过45mg/m2/day7.5~30mg/m2/day剂量范围内，持续静脉滴注（CIV）AUClast/10与静脉滴注（IV）的AUC0-24h水平相当，说明CIV给药方式可以获得与IV给药方式相同的暴露水平。但缺少更高剂量IV的药代数据供比较疗效评价患者疗效评价：评价时总计入组受试者21例，有疗效评价一共17例，4例因不良反应未按方案完成4周期治疗而未进行疗效评价疗效评价（截至2012年3月9日）筛选号剂量完成周期数最佳疗效PFS平均PFS停止治疗原因17.5mg/m2/d11PR320天193天疗程结束要求出院37.5mg/m2/d9SD165天反复咳嗽及发热，白细胞下降47.5mg/m2/d6SD94天PD515mg/m2/d0.5未评价>193天因心脏AE出组615mg/m2/d5PR163天PD715mg/m2/d2PD35天PD815mg/m2/d8SD126天PD915mg/m2/d10PR204天达到手术标准1015mg/m2/d14PR>435天继续治疗1130mg/m2/d1未评价202天第2周期因奥沙利铂过敏出组1230mg/m2/d1未评价第2周期1度心脏毒性，出于安全性考虑停用恩度1330mg/m2/d8SD202天PD有效性评价（截至2012年3月9日）筛选号剂量完成周期数最佳疗效PFS平均PFS停止治疗原因1445mg/m2/d12PR>320天>220天0921暂停化疗一月后复查10月26出现肠梗，外院治疗1545mg/m2/d12SD175天患者认为疗效不佳，后继续其他化疗方案，0920PD1645mg/m2/d12PR164天放疗1760mg/m2/d12PR275天>210天PD1860mg/m2/d13SD>214天继续治疗1960mg/m2/d5SD>201天患者认为疗效不佳，后继续其他化疗方案2075mg/m2/d13PR>187天>124天继续治疗2175mg/m2/d4PD60天PD2275mg/m2/d2未评价因肠梗至他院治疗有效性总结与讨论15mg/m2组与45mg/m2组各有2/3患者（4例和2例）评价为PR，略高于单用mFOLFOX6的文献数据（30%-50%）。30mg/m2组因病例出组只有1例可评价病例，限于病例数较少，尚不能看出是否有量效关系。NIPRO输注泵：恩度长期给药的保障安全高效简便NIPRO泵持续泵注恩度安全可耐受恩度7.5-75mg/m2/day持续静脉泵注（NIPRO）联合mFOLFOX6治疗转移性结直肠癌耐受性良好，没有发现与恩度剂量相关性的不良反应，也没有明显增加化疗的毒副反应。初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗

晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未PD恩度持续静脉泵临床研究3恩度静脉泵注给药具备可行性研究病例入组情况一共入组53例晚期肺鳞癌患者,一般资料如下：入组情况恩度组（n=27）对照组（n=26）男性26例22例女性1例4例年龄37～68岁35—72岁中位年龄53岁54岁吸烟者24例22例不吸烟者3例4例ⅢB期8例10例Ⅳ期19例16例两组患者近期疗效比较n(%)

GP+恩度：RR

51.9%、DCR

81.5%

历史数据：全国IV期研究初治GP+恩度555例，RR：30.63%，DCR：85.77%组别nCRPRSDPDORRDCR恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)χ2

1.6020.4610.5341.6020.534p

0.2060.4970.4650.2060.465恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月,

有统计学差异（p=0.048）历史数据：全国IV期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是8.2个月恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP)GP+恩度GP静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义(P＞0.05)组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反应恩度组276115200对照组267107310χ2

0.1580.0010.9810.5340.2641.058

p

0.690.980.320.470.600.30

恩度9天持续泵注联合化疗

一线治疗晚期肺鳞癌小结GP方案和恩度持续静脉泵入治疗晚期初治肺鳞癌，能显著延长中位疾病进展时间（8.3个月vs6.5个月(P＜0.05）静脉泵注恩度安全性好，不增加化疗不良反应,无咯血病例2013CSCO血管靶向论坛恩度持续静脉泵入与静脉点滴不良反应的比较张健,杨青,邢燕等.肿瘤预防与治疗,2012,25(3):184-186.恩度持续静脉泵临床研究4恩度持续静脉泵入更高的安全性！试验组心脏毒性、骨髓抑制、腹胀腹泻不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（Ｐ＜０.０５）与输液相关的不良事件发生情况两组患者未发生输液相关不良事件对照组患者恩度每次平均输注时间３小时以上，有１3例在输注过程中中断输液进行放疗；便携式泵输注过程中患者活动治疗不受影响，无需在放疗时中止输液，舒适性较好。蒋晓东教授

国家自然科学基金81272558/卫生部课题基金W201210/江苏省自然科学基金BK2012661ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度泵入联合放疗治疗肺癌脑转移的临床研究恩度持续静脉泵临床研究5以前的文献表明VEGFR2主要在内皮祖细胞和新生的血管内皮细胞上表达，在正常血管中表达极低[JBiochemMolBiol,2006,39(5):469-478]而目前最新研究证明VEGFR2不仅分布于血管内皮细胞，而且也表达于包括非小细胞肺癌在内的其它肿瘤细胞，它是肿瘤细胞一个独立的恶性表型。它的表达是患者预后差、对放化疗抗拒的一个重要因素。

[Cancer2011,71(16):55125521]研究背景：肿瘤细胞有无VEGFR2的表达？ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7研究背景：肿瘤细胞表达VEGFR2的功能？ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7目前有充分的证据表明它主要是通过阻断内皮细胞上VEGFR-2(KDR)的酪氨酸激酶磷酸化来发挥抗血管生成作用使用恩度后细胞总的VEGFR-2的表达也减少研究背景：恩度与VEGFR-2(KDR)ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度阻断肿瘤细胞VEGFR-2(KDR)的功能，下调HIF-1a的表达，增加放化疗敏感性。恩度阻断内皮细胞VEGFR-2(KDR)的功能，消除不成熟的血管，减少血管渗漏，改善乏氧，增加放化疗的敏感性。研究背景：恩度与VEGFR-2(KDR)ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度治疗肺癌脑转移瘤患者的机制ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7试验组放疗加恩度（7.5mg/m2/d）持续滴注主要终点次要终点事件对照组单纯放疗主要终点次要终点事件NSCLC脑转移（仅限于脑转移）有明确的神经精神症状KPS>60分分层因素原发灶VEGFR2表达组织学类型性别年龄脑转移个数原发灶控制与否R评价评价研究内容和方案主要观察指标：两组患者近期疗效（CR+PR）次要观察指标：总生存时间（os)脑水肿减轻情况内皮抑素持续静脉滴注的安全性原发灶KDR基因扩增和VEGFR2蛋白过表达与疗效的关系ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7治疗方案ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7组别NCR(%)PR(%)SD(%)PD(%)RR(%)单放组406(15)24(60)7(17.5)3(7.5)30(75)联合组408（20)28(70)3(7.5)1(2.5)36(90)※

※

联合组与单放组比较χ2=3.11p=0.07联合组与单放组患者近期疗效比较ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7(%)dP<0.05versusc(t=5.67);dP<0.05versusb(t=4.9)注：应用SPSS11.5统计软件进行分析，组间均数比较采用T检验，比较两组间治疗后的水肿变化。联合组与单放组治疗前后水肿指数比较ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7VEGFR2表达阳性/FISH阳性亚组

联合组与单放组患者近期疗效比较ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7*

VEGFR2表达阳性：联合组与单放组比较χ2=6.31p=0.012#FISH阳性：联合组与单放组比较χ2=9.8p=0.002(%)positiveVEGFR2:dP

<0.05versusc(t=5.8);dP<0.05versusb(t=4.17)positiveKDRgene:dP<0.05versusc(t=5.64);dP<0.05versusb(t=3.15)注：应用SPSS11.5统计软件进行分析，组间均数比较采用T检验，比较两组间治疗后的水肿变化。VEGFR2表达阳性/FISH阳性亚组

联合组与单放组治疗前后水肿指数比较ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7positiveVEGFR2positiveKDRgene结论恩度联合放疗同步治疗肺癌脑转移瘤，疗效显著，能够明显改善脑水肿，提高近期有效率，无明显的并发症和毒副反应，尤其在VEGFR2蛋白高表达或/和KDR基因扩增阳性人群中。ClinTranslOncol.

2013Nov6.DOI10.1007/s12094-013-1129-7恩度15mg/m2（2支）每天持续24h静脉泵入，连续7d；在第4天窗口期接受含铂两药方案化疗；21天为1周期。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.d1d2d3d4d14d21传统用法：静滴，d1~14天，Q21d优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至7天为1个周期（d-3~d4）,Q21d化疗窗第一周期第二周期恩度持续静脉泵临床研究6恩度优化剂量持续泵注治疗晚期NSCLC的探索疗效nCRPRSDPDORRDCR总体3411481144.1%67.7%鳞癌16173550.0%68.8%非鳞癌18-75638.9%66.7%一线13164253.8%86.4%疗效分析化疗为标准的含铂两药方案：非鳞癌:培美曲塞500mg/m2d4+顺铂25mg/m2d4~d6;鳞

癌:多西他赛60mg/m2d4+顺铂25mg/m2d4~d6一线患者疗效更加显著重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.安全性分析治疗过程中与恩度相关的主要毒副反应为：2级窦性心动过速1例，2级高血压1例（原有高血压病未遵医嘱服药）；无1例出现出血等严重毒副反应。重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.恩度持续静脉泵临床研究7北京天坛医院北京市神经外科研究所EndostatinStudyforPatientsWithNeurofibromatosisType2(NF2)andNF2-RelatedTumorsClinicalTIdentifier:NCT02104323恩度单药治疗2型神经纤维瘤病LINA,女,25岁,黑龙江ENDOSTARinNF2Therapy----TypicalCase1988年，右上肢、右下肢、下腹部可见小块咖啡样斑；1992年，右眼斜视并且活动受限，诊断为先天性斜视；2004年，自觉右耳听力明显下降；2005年，右眼睑下垂、右侧轻度面瘫、伴间断四肢抽搐。NF2：Neurofibromatosistype2，一种常染色体显性遗传性疾病，表现为无法治愈的以中枢神经系统肿瘤为主的多发肿瘤综合征并伴有严重的合并症，肿瘤内科治疗无效。2005年10月来我院就诊，表现为右眼视力下降、双侧听力下降、下肢肌力减退。结合影像学表现确诊为“2型神经纤维瘤病”。2005年10月，患者确诊时头部增强核磁影像，示“双侧CPA、右侧鞍旁、右侧额底面近中线处占位”，确诊为NF2。确诊治疗经过2005年10月2010年5月10年10月：选择使用恩度进行4疗程治疗。11年2月：自觉下肢无力症状改善，可下地行走，查体四肢肌力好转，头部及脊髓MRI示“肿瘤体积无明显改变”。11年3月：继续使用恩度4疗程；11年8月：可正常行走，左耳听力部分改善，自理能力提高；11年8月：MRI示肿瘤无明显生长，瘤内部分发生囊变；2010年10月2011年8月治疗前MRI恩度6疗程后MRI治疗经过2005年10月2010年5月11年10月：她和正常人一样结婚、生子。患者因怀孕、哺乳停药16个月，在此期间患者病情无进展。2013年7月，由于患者对恩度的效果十分满意，又购买恩度5个疗程，继续使用。2014年3月,

恩度第16个疗程结束，MRI示肿瘤缩小超过20%,进一步治疗中2010年10月2011年10月恩度6疗程后MRI恩度16疗程后MRI体积较治疗前缩小≥20%2011年8月2013年7月恩度在NF2肿瘤移植鼠模型中的作用（正在进行中）ClinicalTrialofNF2WithENDOSTAR研究名称：静脉泵恩度单剂量治疗NF2多发肿瘤临床试验研究设计：单药物单剂量临床试验试验目的：明确安全性、有效性入组人数：20人用药时间：12个月NCT0210432315mg/天的使用剂量，1次性注入推注泵5天的剂量，然后补充生理盐水至240ml，按照15mg/d的剂量匀速通过中央静脉置管泵入体内。第6天更换推注泵，并按照此流程再次输注恩度。长疗程给药：连用3个月（92天）为1个疗程，间歇1个月（30天）后重复使用。提高依从性，不增加药物的毒性，避免单次给药造成血药浓度波动优化给药方式：长期持续泵注JanFebMarAprMayJunJulAugSepOctNovDecEndostar15mg/dEndostar15mg/dEndostar15mg/dX18个X18个X18个AssessmentCriteria评价标准一、