慢性心衰药物治疗进展课件

慢性心衰药物治疗进展东南大学附属中大医院心血管内科童嘉毅全球心衰患者的数量已高达2250万，且5年存活率比常见的实体恶性肿瘤还要低欧洲心脏病学会（ESC）近年来通过对51个国家的统计发现，在约10亿的人群中，至少有1500万例心衰患者2007年美国心脏学会（AHA）报道，美国的心衰患者人数已经超过500万，并且仍以55万/年的速度不断增加我国心衰的流行病学特点与发达国家日益相近，冠心病、高血压已经成为心衰在我国流行的最主要病因心力衰竭严重危害人类健康狄兰.托马斯蒋介石伊丽莎白.泰勒聂荣臻叶利钦詹姆斯.门罗詹姆斯.布朗2016年ESC心衰指南发表2016年5月21日～24日，欧洲心力衰竭年会（ESC-HF2016）暨第三届世界急性心衰大会在意大利佛罗伦萨召开。本次会议推出了《ESC2016：急性与慢性心力衰竭诊治指南》心衰的定义心衰是由于心脏结构或功能异常而引起的具有典型的症状（即呼吸困难、踝部肿胀和疲乏）和体征（即颈静脉压升高、肺部罗音和心尖搏动移位）一种临床综合征。心衰的定义（指南更新）LAE=左心房扩大；LVH=左心室肥厚；钠尿肽水平升高：BNP＞35pg/ml和/或NT-proBNP＞125pg/ml对比2012ESC心衰指南，提出新术语：射血分数中间值的心衰（HFmrEF）心衰的临床表现（症状和体征）症状体征典型特异性较强气促颈静脉压升高端坐呼吸肝颈静脉回流征阵发性夜间呼吸困难第三心音（奔马律）运动耐量降低心尖搏动点侧移疲劳、乏力，运动后恢复时间长心脏杂音踝部水肿不典型特异性不强夜间咳嗽外周水肿（踝关节、阴囊）喘息肺部湿罗音体重增加（＞2kg/W）或体重减轻（恶病质）肺底叩诊浊音（胸腔积液）食欲减退心动过速肿胀感脉搏不规则抑郁呼吸加快心悸肝大晕厥腹水意识模糊组织消耗（恶病质）Bendopnea（俯身呼吸困难）

俯身呼吸困难即患者俯身时发生气促等呼吸困难症状。研究纳入65例心衰患者中有29例（28%）有俯身呼吸困难症状，出现的中位时间为8秒。其俯身时右房压（RAP）和PCWP进一步增加，提示钠水储留。机制：俯身导致回心血量增加从而加重心脏负荷。这与心衰「古老」的临床表现之一，夜间阵发性呼吸困难而端坐位有所缓解的表现，有异曲同工之妙。

10慢性心衰的治疗目标和推荐药物

治疗目标改善症状:

防止和延缓心室重构减少住院改善生存率

*以前关注点都在生存率方面,

现在认识到改善症状、提高生活质量，减少住院率对于患者和医疗系统都是非常重要的推荐药物治疗ACEI/ARBβ受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂心衰治疗的金三角针对心肌重构机制（RAAS和交感兴奋）药物治疗Pharmacologicaltreatmentsindicatedinpatientswith

symptomatic(NYHAClassII-IV)heartfailurewith

reducedejectionfraction细胞外关闭开放抑制Na+伊伐布雷定细胞内JGenPhysiol.2002;120:1-13.伊伐布雷特异性作用于开放的f通道：安全阀！伊伐布雷定进入开放的f通道孔洞，与通道内部的结合位点结合在心率快时(f通道开放增加)发挥更大的疗效在心率减慢时（如55~60bpm），f通道大量关闭，伊伐布雷定无法进入孔洞，无法发挥作用If通道依伐布雷定-SHIFT研究伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭研究：

共纳入6558例患者，平均随访22.9个月。在常规药物治疗基础上，心率仍≥70次/min的窦性心律患者给以伊伐布雷定。治疗期间心率变化Ivabradineandoutcomesinchronicheartfailure(SHIFT):arandomisedplacebo-controlledstudy.Lancet.2010

;376:875-85.

依伐布雷定-SHIFT研究心血管死亡或心衰住院率全因死亡率研究结果提示对于心率未达标或无法耐受BB治疗的患者，伊伐布雷定可以作为备选方案。Ivabradineandoutcomesinchronicheartfailure(SHIFT):arandomisedplacebo-controlledstudy.Lancet.2010

;376:875-85.

伊伐布雷定与β阻滞剂兄弟情深，和而不同ESC指南更新

ARNI：沙库必曲/缬沙坦、LCZ696）该药物不仅是一种血管紧张素抑制剂，而且也能加强内源性利钠肽的血管舒张作用Sacubitril可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Valsartan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。6/5/2023抑制中性肽链内切酶

可以增强内源性血管活性肽的作用抵消心力衰竭的病生理适应机制无活性代谢产物神经内分泌激活血管壁张力心肌纤维化，增生肥厚钠储留中性肽链内切酶中性肽连内切酶

抑制剂内源性血管活性肽(利钠肽,肾上腺髓质素,缓激肽,P物质,降钙素基因相关肽PARADIGM-HF（ProspectiveComparisonofARNIwithACE-ItoDetermineImpactonGlobalMortalityandMorbidityinHeartFailure）平均随访时间长达27个月的3期临床试验该研究纳入了8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者纳入标准：LVEF≤35%、血利钠肽水平升高、至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周。患者仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮抑制剂。这些患者将被随机分配到LCZ696（200mg，bid）组和依那普利（10mg，bid）组。PARADIGM-HF（试验结果）早期使用RASI，构成治疗的”金三角”A期B期C期D期心衰高危患者无心脏结构或功能异常无心衰症状和（或）体征有结构性心脏病变无心衰症状和（或）体征有基础的结构性心脏病变以往或目前有心衰症状和（或）体征有进行性心脏病需要特殊干预金三角金砖四国伊伐布雷定22袢利尿剂的危害

2013AHA心衰指南2012ESC心衰指南激活RAAS和交感神经系统，这对心衰进程是至关重要降低肾小球滤过率降低导致电解质紊乱(如低钠、低钾、低镁)可加重心率失常，增加心脏猝死概率动物试验显示可加重左心室功能异常5.Felker,G.M.etal.:Circ.HeartFail.,2(1),56-62,20092312.GreenbergA,etal.Vasopressinreceptorantagonists.KidneyInt.2006Jun;69(12):2124-30.13.VerbalisJG.AVPreceptorantagonistsasaquaretics:reviewandassessmentofclinicaldata.CleveClinJMed.2006Sep;73Suppl3:S24-33.14.deGomaEM,etal.Emergingtherapiesforthemanagementofdecompensatedheartfailure:frombenchtobedside.JAmCollCardiol.2006Dec19;48(12):2397-409.15.HoornEJ,etal.Hyponatremiarevisited:translatingphysiologytopractice.NephronPhysiol.2008;108(3):p46-59.16.苏麦卡说明书苏麦卡（托伐普坦）作用机制24EVEREST长期:改善心衰

伴低钠血症患者的生存率SubjectswithBaselineSodium

<130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰剂托伐普坦SubjectswithBaselineSodium

≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy6/5/2023传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用，极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶6/5/2023左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用

左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性（而非直接增加Ca2+

内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。6/5/2023左西孟旦EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管新活素

(重组人脑利钠肽rhBNP)DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS29奈西利肽作用机制30临床诊断与检查奈西利肽常用药物心衰治疗方法可选药物rhBNP强心正性肌力药-利尿利尿剂√扩管血管扩张剂√抑制心肌重塑ACEI√抑制交感神经β受体阻滞剂√奈西利肽（rhBNP）是心衰时全面的心脏保护因子古代中医对心力衰竭认识的历史脉络考略《黄帝内经》《金匮要略》《备急千金要方》《医林改错》“脉痹不已，复感于邪，内舍于心”；“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”；“心咳之状，咳则心痛，喉中介介如梗状，甚则咽肿喉痹”。“咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿，谓之支饮”；“心水者，其身重少气，不得卧，烦而悸，其人阴肿”；创立桂枝甘草汤、真武汤、葶苈大枣泻肺汤等著名治水方剂。《备急千金要方.脾脏方.脾脏脉论第一》首次提出“心衰则伏”；伏指外邪入里，与内邪相合为病，导致阳气难化，小便难少；伏亦指阴盛阳衰而脉伏。“血积既久，其水乃成”；“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼也”；“治血先治水”，开创活血化瘀法治疗心衰的先河。中医治疗各阶段心力衰竭的临床路径探讨既病防变气（阳）虚血瘀、水饮内停为主要病机，益气活血、通阳利水为总治则，结合“脏腑论治”。气虚血瘀为主，兼有痰浊为其主要病机，益气活血为总治则，使气虚得复，血瘀得化，痰浊得祛。阶段A阶段B阶段C阶段D病愈防复“五脏之伤，穷必及肾”，阴阳两虚为基本病机，调理脏腑从“肾”论治，大补阴阳兼益气活血。以气虚为主导，可在益气基础上佐以养阴、温阳、活血、祛湿、化痰等对症处理。未病先防已病防传ACCF/AHA心衰分级管理中医药证据有益补充阶段A（前心衰阶段）患者为心衰的高发危险人群，尚无心脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征。预防心肌炎、心肌病、冠心病等原发病的辅助预防与治疗证据阶段B（前临床心衰）患者从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病。延缓病情心肌纤维化、心肌肥厚和蛋白尿等结构性病变的干预证据阶段C（临床心衰阶段）患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征。心力衰竭症状的缓解、系统分析研究数据在远期预后方面的证据、终末期的辅助治疗阶段D（难治性终末期）患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。延长生存心衰指南重在预防

--中西医结合有益补充2001年美国强生公司基因重组脑利钠肽Natrecor（奈西立肽）2005年西藏药业基因重组脑利钠肽（新活素）2006年云南腾冲制药厂生物提取生物活性肽

（心脉隆注射液）1956-19891994-20002001-2006123

目前肽类制剂是国际药学界研究的热门课题；生物活性肽是筛选药物的天然资源。心脉隆注射液是从动物蜚蠊提取的生物活性肽类制剂，是由云南腾药制药股份有限公司生

产的国家二类新药、原研独家专利产品。刘汉钧

罗椒衍，心钠素的作用及机理[J].中国病理生理杂志,1990,1:60

基础研究蜚蠊活性肽研究心脉隆注射液心脏活性肽的研究进展

1989年在蜚蠊中发现具有抑制肌肉收缩作用的Allatostatin(咽侧体抑制素)

1994年在蜚蠊中发现具有兴奋心脏的作用的Corazoin(脑神经肽)

1998年在蜚蠊中发现具有利尿作用的Diureticpeptide(利尿肽)

2000年在蜚蠊中发现对神经中枢运动具有

调控作用Baratin

1956年首次发现心脏神经激素肽1984年确定了心钠肽（ANP）的

结构1988年发现脑利钠肽（BNP）1989年美国Scios公司首次克隆

成功脑利钠肽有一种动物它比恐龙更早地出现在地球上，据考证，在三亿五千万年前就已出现在原子弹爆炸后的现场只有它依旧能存活断头后仍可以继续存活9天之久并正常繁殖它就是美洲大蠊（蜚蠊）——心脉隆注射液的原料神奇的美洲大蠊1、小分子肽类舒血管、强心肌苷、腺苷等3、核苷类2、酚酸类原儿茶酸及糖苷心脉隆注射液主要成分为从美洲大蠊中提取的分子量低于2000Da（Dalton道尔顿）

的小分子肽类物质，主要成分包括：国家食品药品监督管理局，国家药品标准，YBZ07062004-2009Z

心脉隆注射液治疗心力衰竭的有效成分小分子肽、酚酸类、蜚蠊碱、核苷类——

中国科院昆明所成分分类焦谷氨酸、焦谷氨酸二肽等主要功能作用主要成分降低心肌耗氧量、保护心脏强心、舒血管前列环素（PGI2）通路通过PGI2通路对血管起舒张作用，直接测定心脉隆对离体大鼠胸主动脉的PGI2影响实验显示心脉隆能直接促进PGI2的生成，从而引起血管舒张作用抑制内皮素ET-1的生成与释放显著性地抑制大鼠胸主动脉内皮细胞ET-1的生成与释放，减少其引起血管的收缩作用，使血管张力下降心脉隆注射液扩血管药理机制——云南民大国家重点实验室促进心肌L-型细胞钙通道的开放直接促进心肌L-型细胞钙通道的开放，增强心肌收缩力，从而发挥其强心作用增加机体PGI2的生成

能浓度依赖性地增加机体PGI2的生成，从而降低肺动脉压力，增加右心射血量，增加左室回流血量，进而改善左、右心功能增加冠脉流量能直接增加冠脉流量，营养心肌，减少因其强心作用所可能导致的心肌缺血缺氧发生率心脉隆注射液强心药理机制——云南民大国家重点实验室心脉隆注射液

促进心肌细胞的Ca2+内流温和持久地增加心肌收缩力扩张血管、改善微循环

↓肺动脉/毛细血管压、↑肾血流量/利尿↑ACE2的表达，抑制P38、ERK的激活↓MMP9和TGF-β的表达，改善心肌纤维化

扩张冠脉、增加冠状动脉流量抑制氧自由基介导的心肌损伤延缓心衰进程增强心脏功能心脉隆注射液多途径心脏保护

中科院昆明植物所、北大医学部、大理医学院、云南民族大学研究评价心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭

安全性、有效性多中心Ⅳ期临床研究申办单位：云南腾药制药股份有限公司研究负责单位：上海中医药大学附属曙光医院第三方临床研究监查单位：北京博诺威医药科技发展有限公司参研单位：31个Part1安全性研究：2104例Part2有效性研究：238例原发病分布：冠心病、高血压、肺心病、心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风心病等

两组治疗前后中医证候、中医症状积分改善比较心脉隆注射液有效改善心衰患者中医证候、症状积分总有效率86.96%结果提示：使用心脉隆注射液治疗后，患者中医证候改善、治疗后症状积分降低与

对照组比较差异有显著性（*P=0.031,p<0.05），心脉隆组优于对照组。注：试验组N=115；对照组N=120

显效：治疗后证候积分为0或减少≥70%有效：治疗后证候积分减少≥30%

无效：治疗后证候积分减少<30%加重：治疗后积分超过治疗前积分***心脉隆注射液有效增加心衰患者6MWD

、提高LVEF两组治疗前后六分钟步行距离比较两组治疗前后LVEF提高比较结果提示：使用心脉隆注射液治疗后，患者6分钟步行距离、较治疗前增加距离；治

疗后LVEF、较治疗前增加值

，心脉隆组优于对照组，与对照组比较差

异有显著性（*P=0.017;p<0.05）。***注：试验组N=115；对照组N=120心脉隆注射液有效改善患者重症肺源性心脏病两组患者临床疗效比较注：心脉隆组n=58；治疗组n=58（%）Ref：心脉隆注射液治疗重症肺源性心脏病的疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志,2014,8,22(8):53-54.P<0.05心脉隆注射液改善重症肺源性心脏病患者血气指标两组治疗前后PaO2比较*注：心