药代动力学计算软件的演示

药代动力学计算软件的演示1第一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二概念药代动力学（PK）药效动力学（PD）

PK/PD治疗剂量途径

血浆浓度效应作用部位2第二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么3第三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

定义

吸收

分布

消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect4第四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

吸收

吸收

=

药物从给药部位转移到附近的组织5第五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

吸收

口服进入

剂量例如：药物S已不是吸收的问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代谢测量部位粪便小肠肝首过效应（两部分）6第六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

吸收

分布消除

7第七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

分布蛋白结合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白浓度n：固定作用部位的数量[K]：亲和常数[D]：药物浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药物浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被饱和8第八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

吸收

分布

消除

9第九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

消除代谢吸收和分布Ⅰ相代谢例：CYP酶－微粒体Ⅱ相代谢例：磺基转移酶－胞浆排泄10第十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二代谢PK基础

消除化合物Ⅰ相代谢产物Ⅱ相代谢产物活动酶酶毒性11第十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

消除代谢

肝代谢，还有肠、肺、血液…

代谢=酶类抑制、诱导、互动基因、年龄、环境的影响区域内和区域间的个别差异性

P450所涉及的药物代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同诱导可能不同12第十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

消除肠肝循环肝胆汁肠药物和代谢物的消除13第十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二尿排泄的机制

4.肾小球过滤+分泌物+重吸收PK基础

消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物14第十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

参数不同剂型采用不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁…15第十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

参数Cmax浓度吸收（主要的）分布消除时间＋＋Resorption16第十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

参数浓度CiCi/2t1/2分布+消除纯粹消除时间17第十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK基础

参数浓度AUC=曲线下面积=

药物暴露的评估时间18第十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期临床药代动力学研究的方案设计SFDA指导原则根据药物的特点设计研究19第十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二制定I期临床研究方案经常遇到的问题如何确定起始剂量如何进行剂量分组如何确定最大耐受剂量为什么要进行单剂给药的药代动力学研究为什么要进行多剂给药的药代动力学研究是否需要进行特殊人群的药代动力学研究是否需要进行代谢产物的药代动力学研究20第二十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,halflogorless）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题21第二十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始剂量的确定FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(humanequivalentdose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。22第二十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers

U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始剂量的确定23第二十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数）举例：I期研究的起始剂量确定引自：24第二十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定

多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布25第二十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布26第二十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布27第二十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗肿瘤药的剂量递增耐受性试验：剂量间隔可先大后小举例：改良Fibonacci固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布28第二十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗肿瘤药的剂量递增

有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布29第二十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期研究方案的设计问题

如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表30第三十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril200531第三十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest举例：FDA毒性分级表32第三十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价

不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准（CommonToxicityCriteria，CTC）进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布33第三十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗肿瘤药的剂量递增

为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布34第三十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗高血压药的耐受性研究

应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布35第三十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期临床试验中耐受性试验与

药代动力学的关系

单独的耐受性试验与耐受性试验结合的药代试验

Intensive药代试验36第三十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二SFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）多次给药（稳态药代动力学研究）食物的影响药物–

药物相互作用代谢产物的PK37第三十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二SFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其他：患者及不同种族38第三十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二举例：抗高血压药的药代动力学研究

“应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布39第三十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二单剂给药（线性）药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验的设计40第四十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二多剂给药（稳态）药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂给药试验设计 双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验的设计41第四十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计42第四十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学43第四十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二受试者的数目 SFDA指导原则：至少8例

一般不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计44第四十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二受试者的性别SFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）药代动力学临床试验的设计45第四十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二受试者的入选剔除标准 根据SFDA指导原则

因试验方案而异药代动力学临床试验的设计46第四十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致） SFDA指导原则：至少9个点

避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。药代动力学临床试验的设计47第四十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二药时曲线与采样时间的关系Conc.Cmaxtmax标准曲线下限浓度太高Time开始采样时间太晚标准曲线上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%结束采样时间太早开始采样时间合适48第四十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期研究方案的设计问题

单剂药代动力学研究的目的线性药代动力学的判断方法为什么要设置至少3个剂量组相关分析法等效性分析法

Power模型49第四十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二药代动力学临床试验实例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的单次给药药代动力学研究50第五十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group251第五十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg52第五十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二LatinSquare设计存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC试验设计不是很均衡。53第五十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二双拉丁方设计仍然12位受试者。分为6组，每组2人。试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。54第五十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二Williams设计组号1234AABCDBDABCCBCDADCDAB55第五十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间的数据分别进行药代动力学参数的估算，求得新药的主要药代动力学参数，其中口服给药包括：Ka（吸收速率常数）、Tmax（峰时间）、Cmax（峰浓度）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、Vd（表观分布容积）、Kel（消除速率常数）、t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。静脉注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。药代动力学参数的估算 56第五十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序的名称和版本。药代动力学参数的估算 57第五十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二1. 以每个动物的参数为基础，通过给药剂量与各个动物的AUC和Cmax的相关分析，得到直线回归方程的相关系数，再对相关系数进行t检验或r检验。检验结果为统计学显著相关时，认为在被检验的剂量范围内药物的机体暴露与剂量的增加成比例。线性范围的评价方法58第五十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二线性范围的评价方法59第五十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二线性范围的评价方法60第六十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二2. 采用生物等效分析的方法将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC与其中一个剂量组的相应参数进行比较，计算其比值(F)的90％置信区间，以该区间在0.7-1.43

(Cmax)和0.8-1.25

(AUC)之间为等效，并且判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加成比例。如F值的90％置信区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外则判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加不成比例。线性范围的评价方法61第六十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA线性范围的评价方法62第六十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二3. 采用Power模型（Gough等1995年提出）分析PK参数（如Cmax和AUC0-t）与剂量之间的相关关系。其定义为：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.这里假设PK参数和剂量水平的关系为：PK=*Dose^()线性范围的评价方法63第六十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

参数被称为比例常数（proportionalityconstant），它和剂量水平与PK参数水平之比相关。参数被称为模型的形状参数（shapeparameter），因为它定义了剂量与PK参数的相关关系曲线的形状。应注意的是，PK参数的剂量比例只依赖于参数值。如果参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，如果参数值接近于0，则PK参数与剂量相互独立，不存在比例关系。线性范围的评价方法64第六十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK=*Dose^()=0=1=2DosePK线性范围的评价方法65第六十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

在实际应用中，将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC进行方差分析。使用SPSS软件时，将经对数转换的药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对数转换的剂量（lnDose）为协方差变量，选择GLM单因素方差分析（GeneralLinearModel_Univarite）。显著性水平设为0.1。运算之后程序可以给出lnDose的系数，即形状参数。程序亦可以给出其90%的置信区间，如在0.8-1.25的范围至内，可认为剂量比例能够确立。

线性范围的评价方法66第六十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二线性范围的评价方法67第六十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二CssmaxCssminCavTimeConc.多剂药代动力学研究68第六十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二给药间隔等于T1/2首次剂量是维持剂量的1-3倍69第六十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二100mg,multiple-dosestudySNF的多次给药药代动力学研究70第七十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.71第七十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day772第七十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX

多次给药药代动力学研究73第七十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二Concentration-timecurveofX74第七十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二SFDA指导原则：临床药代动力学试验进行PK/PDLink研究的先决条件 根据新药本身考虑是否有必要 是否有合适的PD评价指标 特殊的软件药代/药效动力学链式研究75第七十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二药物浓度时曲线‘机体对药物的作用给药xPK/PD建模

链式模型

浓度-效应给药x药效时间曲线药物对机体的作用药代/药效动力学链式研究76第七十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二链式模型-链式模型的定义链接PK模型到PD模型链接浓度到效应-很多不同的链式模型，但可归为：浓度和效应的直接链接，直接链式模型间接链式模型，时间延迟药代/药效动力学链式研究77第七十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二直接链式模型定义药时曲线伴随药效时间曲线在Cmax处观察到Emax(最大效应)药物浓度下降的同时效应强度下降药代/药效动力学链式研究78第七十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二Emax

模型假设在血浆浓度和效应可直接链接直接意味着浓度CA

立即给出效应EA

：无时间延迟(相似的tmax),因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度定义

Emax

为最大效应(依赖于系统的效应)

EC50

:给出50%Emax

时的血浆药物浓度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency药代/药效动力学链式研究79第七十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二由Emax模型引申出的效应模型-最常见的引申模型Emax达到100%的Emax模型线性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理论上,g是一个整数如果C=C50,不论g为何，E=Emax/2当g=1时，双曲线是特殊的sigmoidal模型如果g>1,关系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，总体上是S形曲线关系(在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1药代/药效动力学链式研究80第八十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降药代/药效动力学链式研究81第八十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接模型药代/药效动力学链式研究间接链式模型82第八十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二间接链式模型

效应隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学，k1e和ke0是微小的常数2. 估计参数使Ce与效应同步3. 给出Ce的直接浓度－效应关系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke083第八十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二-

假设在血浆浓度和效应之间间接链接-间接链接意味着CA给出效应EA

:存在一个时间的延迟因此血浆浓度PlasmaCp不能反映作用部位的浓度定义Emax:为最大效应EC50:给出50%Emax时的受体部位药物浓度Ke0:

在血浆和受体之间的平衡常数间接链式模型

效应隔室方法84第八十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二定义效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变化

在Cmax出现时观察到Emax(最大效应)在Ce与效应之间存在直接关系Ke0:在Cp与效应之间校正时间延迟CpCe在Ce与效应之间存在直接关系间接链式模型

效应隔室方法85第八十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二研究药物S1:

在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD模型举例1:S186第八十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

研究静脉和口服给药后S1的PK/PD特征。研究目的49/102举例1:S187第八十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二 PD参数或生物标志物的选择BiomarkerXBiomarkerX随给药浓度的升高而降低举例1:S188第八十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二研究方法药代动力学PK采样时间=PD测量时间:PK/PD建模药效动力学:已知作用机制为直接关系（临床终点）IV和PO数据共同建模比较两种给药途径的PD参数举例1:S189第八十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二PK/PD建模 PK/PD模型:与受体的直接关系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低举例1:S1E0:BiomarkerX基线值，Imax:给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50:达到最大抑制效应时的浓度，:Sigmoidicity因子，Cp:血浆药物浓度90第九十页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二在静脉和口服给药后，在BiomarkerX和

S1血浆浓度之间PK/PD关系举例1:S1研究方法91第九十一页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二结果:

IV/PO的比较举例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm92第九十二页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二结论-S1的浓度与BiomarkerX直接相关确认了

S1的药效作用-最大效应约为90%几乎恢复正常:疗效好-在静脉给药和口服给药之间，EC50不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后>>静脉给药之后典型地由口服给药后的首过效应代谢所致BiomarkerX举例1:S193第九十三页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二CmaxTmax

半衰期线性药代剂量范围蓄积比

PK/PD&PopPK与II期给药方案关系密切的药代参数94第九十四页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二结果的分析是许多研究报告中缺乏的，研究者应该对研究结果逐一进行分析。例如： 可耐受剂量范围与有效浓度的关系

Cmax、Cav与有效浓度的关系

Tmax与起效时间的关系

T1/2、AUC与给药频率的关系 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系I期研究数据如何支持后续研究ICHE395第九十五页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期研究质量对后续研究的影响

安全性数据的收集与评价：是否继续开发

PK数据的准确性：给药方案是否正确 产品说明书的内容96第九十六页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二

I期临床研究的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。I期临床研究可为后续研究提供以下数据（可覆盖将来药品说明书的大部分内容）：人体最大耐受剂量（MTD）---耐受性试验线性药代动力学范围（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）---单剂PK研 究稳态参数（蓄积比与波动系数）---多剂PK研究有效剂量范围---PK/PDLink服法---进食对口服吸收的影响、半衰期对给药次数的影响剂量调整---特殊人群用药指导、药物-药物相互作用、代谢产物PK不良事件I期研究的目的与作用★说明书★97第九十七页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期临床药代动力学研究方案实施I期临床研究室组织结构硬件设施质量控制人员培训98第九十八页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期临床试验研究室的组织结构与管理以北京协和医院I期临床研究室为例99第九十九页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二SOP和质量保障第一章:I期临床研究室的SOP第二章:质量保障体系的SOP第三章:生物分析实验室的SOP第四章:临床试验过程的SOP第五章:实验室安全性检查的SOPSOP总数：157个各种工作表单：196个Updated:Oct24,2008100第一百页，共一百一十页，编辑于2023年，星期二I期试验三大关注重点

药品管理/样品管理/急救技术支撑临床试验药品及各类标准品均有专人专