药物的化学结构与药效关系

药物的化学结构与药效关系第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一药物为什么会产生某种药效?药效的强弱又取决于什么?

化学科学的发展认识了从天然药物分离出的有效成分和它们的化学结构,使我们希望从这些化学结构来发现它们显示药效道理,进而改造它们,合成新的药物,供临床应用。第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一药物作用的生物学基础非特异性结构药物

通过与受体生物大分子结合两者立体空间互补电荷分布匹配各种键力的作用受体构象改变生化反应药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药物理化性质的影响。特异性结构药物生物靶点体内过程影响因素第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一药物作用的生物靶点

生物靶点酶其它离子通道核酸受体

52%22%6%17%3%能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子。第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除（ADME）药物的释放药物－受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化处方和给药途径优化所需的生物效应动力相药剂相药效相到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一药物作用的体内过程药物肌注或皮下注射静脉注射消化道肝血液药物吸收代谢胃肠道、皮下、肌肉等部位排泄尿、胆汁、肺等部位重吸收肾小管肝肠循环组织分布蛋白结合作用部位（受体）动力学时相药物受体+药物受体复合物受体构象改变药理效应药效学时相第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期一第一节药物的基本结构①定义在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。②举例：如拟肾上腺素类药物的基本结构，局部麻醉药的基本结构，磺胺类药物的基本结构。③应用基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。④特点基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期一第二节理化性质对药效的影响药效的影响因素药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学影响的过程：ADME与受体相互作用最终影响药效第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期一一、溶解度和分配系数对药效的影响分配系数分配系数P（Partitioncoefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。

第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期一分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2

引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2

第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一解离度分子型-离子型比例取决于：1.药物酸碱性2.环境pH值pH分配假说（Handerson公式）二、解离度对药效的影响第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一

pH分配假说（Handerson公式）弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一由Handerson公式得出的经验规律胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。

如阿司匹林（pKa3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收。肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。

如可待因（pKa8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜原因是：（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜；（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。例如：巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用C5被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期一酸性药物如巴比妥类和水杨酸类碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林弱碱性药物如咖啡碱和茶碱完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期一酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期一第一章药物的化学结构与药效关系第三节基团变化对药效的影响基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期一一、酸性和碱性基团

磺酸：水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。不易透过细胞膜，使活性和毒性均降低。羧酸：羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增加与受体的亲和力，增强生物活性。氨基酸：一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一羧酸衍生物酯：羧基成酯后可增加脂溶性，易于吸收，而酯类药物可在体内水解成羧基而发挥作用，因此可利用这一性质把羧酸类药物制成前药，增加吸收，或达到缓释的目的。酰胺：与受体可形成氢键或偶极结合，增加与受体亲和力。肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。酰胺和酯存在共轭，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一碱性基团：胺、肼、胍及所有含氮的杂环。*胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。*胺易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。*氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。生物活性：伯胺>仲胺>叔胺季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。

第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一二、烃基

增加脂溶性，改变解离度、溶解度和分配系数，引入烃基还会增加位阻增加稳定性。第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一三、卤素

1、立体效应

通过卤素置换，可实现控制分子立体构象和起到保护官能团的作用。如可乐定，见P13强吸电子基，影响分子的电荷分布和脂溶性2、电子效应

强吸电子基团第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一3、疏水效应

卤素的引入多增大脂溶性。氟原子例外:引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一四、羟基和巯基

羟基：可增强与受体的结合力；可形成氢键，使水溶性增加；取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，则使活性和毒性均增高。

巯基：对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高；易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与α,β-不饱和酮加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期一五、醚和硫醚

醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期一第四节立体结构对药效的影响

*生物活性物质对生物大分子的作用部位有专一的亲和力。*亲和力来自相互间结构上的互补性，即电性的互补性和立体结构的互补性。*药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期一一、原子间距离对药效的影响：肽键间具有很规则的空间排列：(1)a-螺旋的两个连续的螺圈间距离为5.38×10-10m；(2)当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为3.61×10-10m。

药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。

第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期一二、立体异构对药效的影响：

立体异构：

1、分子式相同2、原子或原子团互相连接的次序相同3、空间的排列方式不同第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一分子存在手性中心两对映体互为实物和镜像相同的理化性质生理活性有不同的情况刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制理化性质和生理活性都有较大差别药效构象：药物与受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。光学异构几何异构构象异构第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药E-：作用于H1受体，抗组胺药第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一光学异构具有同等的活性强度第三十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一光学异构作用相同，强弱不同D-肾上腺素>L-肾上腺素第三十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一光学异构活性相反右旋：钙拮抗剂左旋：钙激动剂第三十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一光学异构活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用左丙氧芬有强烈的镇咳作用。第三十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期一在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种