药师在服用他克莫司病人中的药学服务

药师在服用他克莫司病人中的药学服务第一页，共四十五页，编辑于2023年，星期一内容他克莫司概述•他克莫司在肾内科疾病中的应用•服用他克莫司患者的药学服务2第二页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司概述•他克莫司

Tacrolimus，FK506•二十三元大环内酯类免疫抑制剂•1981年首次从土壤筑波链霉菌的代谢产物中提取获得•钙调磷酸酶抑制剂分子式：C44H69NO12•H2O分子量：822.033第三页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司概述•他克莫司作用机制••他克莫司与细胞内蛋白FKBP12结合成FKBP-12他克莫司复合物，后者可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制之，导致T细胞内钙依赖性信号传导通路受抑，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录钙调磷酸酶抑制剂4第四页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司概述•药动学-吸收–口服吸收不完全，个体差异大，空肠、十二指肠是主要吸收部位–空腹时吸收速率和程度最大，饮食可降低其吸收速率和程度，尤其是高脂饮食–胆汁不影响吸收–生物利用度：•儿童7-55%•成人7-32%•平均口服生物利用度20-25%5第五页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•药动学-分布和消除–静脉注射后呈双相分布–体循环中，与红细胞高度结合，全血/血浆=20:1–血浆中，血浆蛋白结合率高（>98.8%），主要与血清白蛋白和α1酸性糖蛋白结合•低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高–体内分布广泛，儿童Vd：0.5-4.7L/kg，成人Vd：0.55-2.47L/kg6第六页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•药动学-分布和消除–半衰期长，个体差异大，•健康者全血平均半衰期23-46h•成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h•成人肾移植患者：15.6h–达峰时：0.5-6h7第七页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•药动学-代谢––––几乎完全代谢主要在肝脏，部分在肠壁主要代谢酶CYP3A48种可能的代谢产物（主要代谢物31-脱甲基他克莫司

，体外显示与原药有相似的免疫抑制活性）•药动学-排泄

–主要经胆汁消除

–绝大部分经粪便，2%经尿液

–小于1%以原形排泄

8第八页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•特殊人群–肝损伤：减量–肾损伤：不需减量，由于潜在的肾毒性，需密切监测肾功能–孕妇：能透过胎盘（C）–哺乳：可以进入乳汁，不推荐哺乳–儿童：用量为成人的1.5-2倍9第九页，共四十五页，编辑于2023年，星期一内容•他克莫司概述他克莫司在肾内科疾病中的应用•服用他克莫司患者的药学服务10第十页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司适应症•预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应•治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应11第十一页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司在肾内科的应用•KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–推荐环孢霉素和他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂

(CNI)作为激素替代药物治疗儿童频繁复发型（

frequnentrelapse,FR）和激素依赖(steroid dependence,SD)的激素敏感型肾病综合征（

IC）•当病人不能接受环孢霉素影响容貌的不良反应时，可使用他克莫司替代环孢霉素，建议起始用量：0.1mg/kg/d，分两次服用（2D）12第十二页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–推荐钙调磷酸酶抑制剂（CNI）作为儿童激素抵抗型肾病综合征的起始治疗（1B）•建议CNI剂治疗至少持续6个月，如果没有获得部分或完全缓解则可停药（2C）•如果治疗6个月至少获得了部分缓解，建议CNI至少需持续12个月（2C）•建议CNI与小剂量糖皮质激素联合应用（2D）13第十三页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–对于成人FR/SD微小病变型肾病，应用环磷酰胺后仍复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI（FK5060.05-0.1mg/kg/d,分两次）治疗1-2年（2C）–使用糖皮质激素（GC）有相对禁忌症或不能耐 受大剂量GC的FSGS患者，建议首选CNI（2D

）14第十四页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–推荐对符合初始治疗标准但不愿接受GC/烷化 剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用CNI至 少6个月作为特发性膜性肾病初始治疗的替代 方案（1C）•建议经6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs（2C）•如果达到完全或部分缓解且没有限制继续治疗的

CNI相关肾毒性发生，则建议在4-8周内将CNI剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月（2C）15第十五页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–对II型狼疮肾炎（系膜增殖性）伴尿蛋白>3g/d

的患者应使用GC或CNI治疗，方案同MCD（

2D）–建议单纯V型狼疮（膜性肾病）并且表现为肾 病水平蛋白尿的患者联合应用CNI和激素治疗 （2C）16第十六页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•文献报道，他克莫司可用于–系膜增生性肾小球肾炎–难治性IgA肾病17第十七页，共四十五页，编辑于2023年，星期一内容•他克莫司概述•他克莫司在肾内科疾病中的应用服用他克莫司患者的药学服务18第十八页，共四十五页，编辑于2023年，星期一服用他克莫司患者的药学服务药学监护•用药教育19第十九页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司的药学监护点••••治疗效果药物相互作用血药浓度监测药物不良反应20第二十页，共四十五页，编辑于2023年，星期一

治疗效果•症状、体征––––水肿尿量胃肠道不适。。。•检验––––尿蛋白定量血白蛋白水平血脂水平其他21第二十一页，共四十五页，编辑于2023年，星期一药物相互作用•他克莫司–CYP3A4底物•CYP3A4诱导剂可降低他克莫司的浓度•CYP3A4抑制剂可升高他克莫司的浓度–P-gp底物•P-gp抑制剂可升高他克莫司的浓度–CYP3A4抑制剂（弱）•抑制同时应用的经CYP3A4代谢的其他药物–P-gp抑制剂•抑制同时应用的经P-gp转运的其他药物•联用增加不良反应22第二十二页，共四十五页，编辑于2023年，星期一药物相互作用风险分级23第二十三页，共四十五页，编辑于2023年，星期一其他药物对他克莫司的影响•CYP3A4强诱导剂（C）–利福平、利福布汀•CYP3A4中度抑制剂（C）•CYP3A4强抑剂制（D）–酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素等24第二十四页，共四十五页，编辑于2023年，星期一其他药物对他克莫司的影响•降低他克莫司血药浓度–利福霉素及其衍生物（D）、圣约翰草（D）–贯叶连翘、苯妥英、卡马西平、异烟肼–维持剂量的激素•升高他克莫司血药浓度–克霉唑（C）、氟康唑（D）、伊曲康唑（D）、酮康唑（D）、泊沙康唑 和伏立康唑（开始用药时他克莫司剂量降至初始量的1/3）（D）、大环 内酯类抗生素（除螺旋霉素）、（C）克唑替尼（X）–质子泵抑制剂（雷贝拉唑、泮妥拉唑、H2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁相互作用较少）（D）–甲硝唑（C）、蛋白酶抑制剂（D）–葡萄柚汁（X）–兰索拉唑、溴隐亭、可的松、咪哒唑仑、他莫昔芬25第二十五页，共四十五页，编辑于2023年，星期一

其他药物对他克莫司的影响•P-gp抑制剂

–增加血药浓度，大剂量时可增强其组织分布（C）

–考尼伐坦（X）、达比加群酯（D）•P-gp诱导剂

–降低血药浓度，大剂量时可限制其组织分布（C）•P-gp底物

–增加P-gp抑制剂的血药浓度

–秋水仙碱血浓度升高（肝肾功减退患者禁用，肝肾功能正常者需减量应 用）（D）

–利伐沙班（C）、拓普替康（X）

26第二十六页，共四十五页，编辑于2023年，星期一其他药物对他克莫司的影响•抗抑郁药（5-羟色胺再摄取抑制剂）降低其代谢（除曲唑酮）（D）•CCB(二氢吡啶类)增加血药浓度（除氯维地平）（C）•CCB(非二氢吡啶类)降低药物代谢（C）•卡泊芬净：降低血药浓度(C)27第二十七页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司对其他药物的影响•增加苯妥因的血药浓度，苯妥因可降低他克莫司的血药浓度（C）•降低激素类避孕药的清除率•降低苯巴比妥和安替比林的清除率28第二十八页，共四十五页，编辑于2023年，星期一影响疗效或增加副作用•曲妥珠单抗可增强药物致中性粒细胞缺乏症的反应（C）•增强来氟米特（D）的副作用或毒性尤其是全血细胞减少症、粒细胞缺乏和血小板减少症–不使用来氟米特的负荷量，至少每月监测一次骨髓抑制•对延长QTc的药物可增强其QTc延长效应–阿夫唑嗪（C）、青蒿素甲醚（X）、氯喹(C)、环丙沙星（C）、决奈达 隆（X）、奎硫平（X）、奎尼丁（X）、甲硫达嗪（X）、托瑞米芬（X

）•避免联用–环孢素（X）西罗莫司（X）29第二十九页，共四十五页，编辑于2023年，星期一

影响疗效或增加副作用•肾毒性或神经毒性增加

–氨基糖苷类、万古霉素、复方新诺明、非甾体抗炎药、更昔洛韦、阿昔 洛韦

–两性霉素B和布洛芬•加重高钾血症

–氨苯喋啶、螺内酯•对蛋白结合的影响

–非甾体抗炎药、口服抗凝血药、口服降糖药•与疫苗联合应用

–灭活疫苗（C）、活疫苗（X）

–消除卡介苗的治疗效应（X）30第三十页，共四十五页，编辑于2023年，星期一•药物相互作用举例–利用五酯胶囊升高他克莫司血药浓度•CYP3A4抑制剂•P-gp抑制剂–服用柚子后致他克莫司浓度升高31第三十一页，共四十五页，编辑于2023年，星期一他克莫司不良反应观察•举例–血糖升高–神经毒性–腹泻32第三十二页，共四十五页，编辑于2023年，星期一服用他克莫司患者的药学服务•药学监护用药教育33第三十三页，共四十五页，编辑于2023年，星期一用药教育内容••••••••••应用该药前需了解哪些主要警示内容何时应用该药是不安全的该药的用途是什么该药如何发挥作用该药如何服用如果漏服怎么办用药时应注意什么该药有哪些副作用用药期间需要注意什么什么时候需要就诊34第三十四页，共四十五页，编辑于2023年，星期一用药教育•应用该药前需了解哪些主要警示内容–长期应用可增加肿瘤和不安全的感染风险–可以发生不安全的副作用–不能与正在服用的某些药物同时服用•告知医生正在服用的其他药物35第三十五页，共四十五页，编辑于2023年，星期一用药教育•何时应用该药是不安全的–对他克莫司或该药的其他成分过敏时–告知医生过敏症状，包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、呼吸急促、哮喘、咳嗽、肿胀（面部、嘴唇、舌、喉）及任何其他症状–哺乳36第三十六页，共四十五页，编辑于2023年，星期一用药教育•该药的用途是什么–用于治疗免疫系统疾病•该药如何发挥作用–降低免疫系统疾病对机体造成的有害反应37第三十七页，共四十五页，编辑于2023年，星期一该药如何服用•口服–空腹服用：饭前1小时或饭后2小时–整片吞服，不要咀嚼、掰开或压碎38第三十八页，共四十五页，编辑于2023年，星期一如果漏服怎么办•一旦记起来立刻服药•如果记起时已接近下次服药时间，按正常时间服药•不要服用2倍剂量或额外的剂量•不要随意更换剂量或停药，遵医嘱39第三十九页，共四十五页，编辑于2023年，星期一用药时应注意什么•用药后患肿瘤风险增加•如果出现血压升高、肝肾异常及时与医生联系•告知医生正在服用的所有药物（包括处方药、保健品、维生素类、OTC），与某些药物合用会引起某些不良后果•开始加用任何一种药物前要告知医生•服用该药2小时内不要服用抗酸药、消胆胺或降脂树脂II号（考来替泊）•避免服用柚子和柚子汁•避免饮用啤酒、葡萄酒或含有该成分的饮料•接种任何疫苗前告知医生，因该药可增加感染的风险或使疫苗无效•告知牙医、外科医生和其他医生正在服用该药•服药期间更易晒伤，避免强