药物合成反应第四章缩合反应

药物合成反应第四章缩合反应2023/6/61第一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二缩合反应：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个较大分子的反应,或同一个分子发生分子内的反应形成新分子。一般反应的同时脱去一些小分子。本章讨论：形成C-C键的反应，重点是具有活泼氢的化合物与羰基化合物（醛、酮、酯等）之间的缩合反应用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键第二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二缩合反应(C-C键形成)-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、-羰烷基化反应亚甲基化反应,-环氧烷基化反应环加成反应第三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应Aldol缩合[醇醛(酮)缩合]不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)有机金属化合物的-羟烷基化一、-羟烷基化反应第四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化

1Aldol缩合（羟醛缩合、醇醛缩合）定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。第六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaH第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合

机理a：碱催化

第七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二H2SO4HClTsOH第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合

机理b：酸催化第八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

不对称酮的自身缩合不论碱或酸催化，反应主要发生在α位上取代基较少的碳上（由它提供活性氢）温度高或催化剂的碱性强，有利于脱水。第九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产第十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合a与含α-H醛酮的反应（羟甲基化反应，Tollens缩合）第十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二坎尼扎罗(Cannizzaro)反应——歧化反应没有α-H的醛与浓碱共热，生成等摩尔的相应醇和羧酸。C6H5CHOC6H5CH2OH+C6H5COONa浓NaOH△HCHO浓NaOH△CH3OH+HCOONa坎尼扎罗(Cannizzaro)反应机理：R=Ar，H第十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

cross-CannizzaroreactionArCHO+HCHO浓NaOH△ArCH2OH+HCOONa3HCHO+CH3CHOCa(OH)2HOCH2﹣C﹣CHOCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2季戊四醇p184HOCH2﹣C﹣CH2OHCH2OHCH2OH甲醛的羰基是最活泼的，总是先被OH-进攻，结果变成甲酸第十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合b芳香甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)醛羰基活性较酮大，苯乙酮自身缩合的产物很少反式构型产物的生成，是由稳定的过渡态消除脱水导致第十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二(60%)第十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

若芳香醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅-个α位有活性氢原子，则产品单纯，不论酸催化或碱催化均得到同一产品，如：

第十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

若两个α位均有活性氢原子，则可能得到两种不同产品。当苯甲醛与甲基脂肪酮(CH3COCH2R)缩合时，以碱催化，-般得甲基位上缩合产物(1位缩合)，若用酸催化，则得亚甲基位上缩合产物（3位缩合），例如：第十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合c.分子内的Aldol反应和Robinson环合反应第十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Robinson增环反应63~65%第十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

该反应常在醇钠的醇溶液中进行，它属于热力学条件下控制的反应。加成反应生成的中间体是-个新的碳负离子，可导致许多副反应的发生。因此，在进行Robinson环反应时，为了减少由于α，β-不饱和羰基化合物较大的反应活性带来的副反应，常用其前体代替，如用4-三甲胺基-2-丁酮作为丁烯酮-2的前体；亦可用烯胺代替碳负离子，使环化反应有利于在取代基较少的碳负离子上进行。第二十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

定向醇醛(酮)缩合醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用，醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。第二十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合iii)含不同α-H醛酮之间的定向反应a与位阻大的碱如LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱））第二十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二b.烯醇硅醚法将醛、酮中某-组分转变成烯醇硅醚，然后在四氯化钛等路易斯酸催化下，与另一醛、酮分子发生醛醇缩合。第二十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

例如，苯乙酮先与三甲基氯硅烷反应形成烯醇硅醚，然后与丙酮缩合得醛醇缩合产物[20]。

在此类反应中，常用的催化剂除了四氯化钛外，另有三氟化硼、四烃基铵氟化物等，例如：第二十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二65%78%第二十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合iii)含不同α-H醛酮之间的反应b

亚胺法：（想让哪位α-H活化就让它与反应）第二十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二2.不饱和烃的-羟烷基化反应

Prins甲醛-烯加成反应在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇或-烯醇及进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins反应。第二十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prins普林斯）(1,3-二醇、烯醇或缩醛）

其反应机理是：甲醛在酸催化下质子化形成碳正离子，然后与烯烃进行亲核加成。根据反应条件的不同，加成物脱氢得α-烯醇，或与水反应得1，3-二醇，后者可再与另一分子甲醛缩醛化得1,3-二氧六环型产物。此反应可看作在不饱和烃上经加成引入-个α-羟甲基的反应。第二十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化2不饱和烃α羟烷基化（Prins）如果用HCl作催化剂则生成第二十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Prins反应中，除了使用甲醛外，亦可使用其他醛。如1-苯基-3-丁烯基-1-醇与苯甲醛在KSF催化下缩合成4-羟基四氢吡喃，反应具高度的非对称选择性[29]。第三十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化3芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮（benzoin)机理（关键：如何来制造一个碳负离子）第三十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化当R为吸电子基团时有利于反应,生成对称的α-羟基酮4-N，N-二甲氨基苯甲醛不能自身缩合，但能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮.如：第三十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二(80%)第三十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化4Reformatsky（瑞福马斯基）反应醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到b-羟基酸酯。

第三十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化机理第三十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二-卤代酸酯的活性顺序为：

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)第三十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化应用（书上P191维生素A例子自己看）第三十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：(81%)(91%)第三十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一第三十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第四十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化5.Grignard反应第四十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

利用格氏试剂与醛、酮的加成发生羟烷基化反应是制备醇类化合物的有效方法之一。加成产物的水解常用稀盐酸或稀硫酸，但当反应产物是叔醇时，水解最好用氯化铵，以避免强酸使叔醇脱水。格氏反应的机理一般认为首先是格氏试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合，进而另一分子格氏试剂中的烃基进攻羰基碳原子，形成环状过渡态，经单电子转移生成醇盐，再经水解而得产物[53]。第四十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Grignard和Normant反应

Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。Grignard试剂Normant试剂第四十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化5.Grignard反应第四十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Normant改进法也适用于制备炔卤镁［56］。利用后者可合成α-炔醇（16），例如：

当α，β-不饱和酮与格氏试剂作用时，反应可发生在羰基碳原子上（1，2-加成），亦可发生在β位烯碳原子上（1,4-加成），二者的比例视格氏试剂或酮基上取代基大小的不同而异，当参加反应的酮连有较大取代基时，主要发生1，4-加成，而当格氏试剂带有较大取代基时，以1，2-加成产物为主[57]。第四十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

具刚性的环状酮与格氏试剂的反应常显出高度的非对映选择性。例如：α或β位是杂原子的手性酮与格氏试剂反应时，由于酮的羰基及杂原子可与格氏试剂的Mg离子螯合，形成环状过渡态，其产物具高度的非对映选择性，借此可预测产物醇的构型［59］。第四十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二二、-卤烷基化反应

Blanc氯甲基化反应芳香化合物用甲醛、卤化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸等处理时，在环上引入卤甲基的反应称为Blanc卤甲基化反应。此外，多聚甲醛／氯化氢，二甲氧基甲烷／氯化氢，氯甲基甲醚／氯化锌，双氯甲基醚或1-氯-4-（氯甲氧基）丁烷／路易士酸也可作氯甲基化试剂。

第四十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)作用与意义第四十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二如用氯甲基甲醚／氯化锌：第四十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

芳环上氯甲基化的难易与芳环上的取代基有关，若芳环上存在释电子基团（如烷基、烷氧基），则有利于反应进行，而吸电子基团（如硝基、羧基、卤素等）则不利于反应进行，如间二硝基苯、对硝基氯苯等则不能发生反应，例如：第五十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二活性较小的芳香化合物常用氯甲基甲醚试剂，如：反应条件不同，也可引入两个或多个氯（溴）甲基基团若用其他醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物。如第五十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

第五十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）

Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链第五十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二三、-氨烷基化反应Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecker反应第五十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应1.Mannich反应含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛（或其它醛）及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，也称α-氨烷基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱1.Mannich反应醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛第五十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第五十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应1.Mannich反应机理：（1).酸催化亲核性较强的胺与甲醛反应，生成N-羟甲基加成物，并在酸催化下脱水生成亚甲铵离子，进而向烯醇式的酮作亲电进攻而得产物。

第五十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二(2)碱催化的反应由甲醛与胺的加成物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合而得。

典型的Mannich反应中还必须有一定浓度的质子才有利于形成亚甲胺碳正离子，因此反应所用的胺（或氨）常为盐酸盐。反应中所需的质子和活性氢化合物的酸度有关。例如，酚类化合物本身可提供质子，因此可直接用游离胺与甲醛反应。-般pH在7～3之间，必要时可加人少量酸（如盐酸、酯酸）调节，pH过小可影响活泼氢化合物的离解，对反应有抑制作用。合适的pH值需根据某具体反应来决定。此外，质子的存在可促使聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加热过程中分解。用此法得到的产品为Mannich盐酸盐，必须再经碱中和后得Mannich碱。例如:

第五十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应1.Mannich反应

影响因素:第五十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应1.Mannich反应例:在Mannich反应中，当使用氨或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况下生成多氨甲基化产物。第六十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

当同一分子中的两个活性氢原子与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应时，便可能形成环状物。第六十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二(90%)托品酮第六十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二α，β-不饱和酮中，若α位有位阻时，则发生γ－氨甲基化。如3,5,5-三甲基-2-环己烯酮与甲醛及六氢吡啶反应，主要生成γ-氨甲基化产物

第六十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应1.Mannich反应例第六十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应1.Mannich反应抗疟疾药常洛林第六十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二用途制备C-氨甲基化产物Michael加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物第六十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二(95%)第六十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二(70%)第六十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Mannich反应在有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备许多C-氨甲基化产物，并可作为中间体，通过消除和加成／氢解等反应而制备一般难以合成的产物。由于Mannich碱不稳定，加热后易消除脱去一个胺分子而形成烯键，利用这类烯与活性亚甲基化合物进行加成，可制得有价值的产物，例如色氨酸(20)的合成。第六十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二(42%)第七十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二2.Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。第七十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第七十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

反应机理可能如下：

芳乙胺与醛首先作用得α-羟基胺，再脱水生成亚胺，然后在酸催化下发生分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以钯／碳脱氢而得异喹啉。第七十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

芳乙胺的芳环反应性能对反应的易难有很大影响，如芳环闭环位置上电子云密度增加则有利于反应进行；反之，电子云密度降低则不利于反应。因此本反应中，芳环上均需有活化基团如烷氧基、羟基等存在。例如，3，4-亚甲二氧基苯乙胺与3,4-亚甲二氧基苯乙醛反应可合成1-苯基取代的四氢异喹琳（24）。第七十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二3.Strecker氨基酸合成反应

醛或酮与氰化氢和过量氨（可用氰化钠及氯化铵水溶液代）作用得到-氨基腈，经酸或碱水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法。第七十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

三

α-氨烷基化反应3.Strecker反应第七十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

其制备方法可以是醛、酮先和氨（或胺）作用形成α-氨基醇，再和氰化氢反应得到α-氨基腈；或先加入氰化氢生成α-羟基腈，经氨解得到α-氨基腈，再水解成α-氨基酸。第七十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

当用伯胺或仲胺代替氨，即得N-单取代或N，N-二取代的α-氨基酸。上述方法的主要缺点是氰化氢有毒。若采用氰化钾（或钠）和氯化铵的混合水溶液代替HCN-NH3，则操作简便，反应后也生成α-氨基腈。

在反应过程中，氰化钾水解生成HCN及KOH，KOH与NH4Cl作用生成NH3，故能与醛、酮反应而得α-氨基腈。第七十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

利用（R）-α-氨基苯乙醇为手性源，经不对称Strecker反应可制备一系列光学活性纯的α-氨基酸［83］。第七十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节-羟烷基化反应、-羰烷基化反应

第八十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二一-羟烷基化反应芳烃的-羟烷基化活性亚甲基化合物的-羟烷基化有机金属化合物的-羟烷基化第八十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

一、β-羟烷基化反应１、芳烃的β-羟烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。如：第八十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

当采用单取代环氧乙烷进行反应时，则往往得到芳烃基连在已取代的碳原子上的产物，另外还有-些氯取代醇副产物。第八十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二2.活性亚甲基化合物的-羟烷基化活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。eg:(70%)第八十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

一、β-羟烷基化反应2、活性亚甲基化合物的

β-羟烷基化不对称环氧乙烷：烯醇负离子通常进攻取代基少的一边第八十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

一、β-羟烷基化反应3、金属有机化合物的

β

-羟烷基化亲核开环（位阻）第八十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

若是不对称环氧化合物与格氏试剂反应，一般总是格氏试剂进攻原环中含取代基最少的碳原子。例如，2-苯基环氧乙烷与溴化甲基镁反应，主要产物是1-苯基丙醇。(89%)(62%)第八十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应二、β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成α,β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成(1,4加成）电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱第八十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二A、A'、A"为-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸电子基团第八十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二机理第九十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。催化剂量：0.1~0.3当量第九十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二主要应用：引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类第九十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二100%53%第九十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Robinson增环反应63~65%第九十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应不对称酮的Micheal加成

第九十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应Micheal反应的应用

第九十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应Micheal反应的应用

第九十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应2、金属有机化合物的β-羰烷基化反应有机金属试剂与α，β-不饱和羰基化合物加成时，既可进攻羰基生成1，2-加成产物，又可与共轭体系反应生成1，4-加成产物。若生成1，4-加成物，即在连有金属部分的碳原子上引入一个β-羰烷基，则又称β-羰烷基化反应。但有机金属试剂是有选择性的，例如，能产生不稳定碳负离子的甲基锂、苯基钠等，一般优先进攻羰基。而烯醇负离子及其他能生成稳定负离子的金属有机化合物则发生1,4-加成。有机镁试剂对α，β-不饱和羰基化合物的加成往往获得1,2-及1,4-加成的混合物。但是当在催化量的亚铜盐存在下，则有利于有机镁试剂发生1,4-共轭加成，该法是将烃基及芳基导人α，β-不饱和羰基化合物β-位的极有用的方法。第九十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第九十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应

二、β–羰烷基化反应1、Michael反应2、金属有机化合物的β-羰烷基化反应第一百页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig试剂Wittig

试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃Wittig试剂,又称为磷Ylide，其结构可表示如下：

这种结构化合物称为Ylide(叶立德)，内鎓盐结构，存在ｄ－ＰΠ键，分散了Ｃ的电负性第一百零一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

制备

RX：RBr

溶剂：Et2O苯DMFTHFDMSO

碱：NaNH2RONan-BuLiEt3N、活性大的Wittig试剂对反应有利，但是制备需要无水、无氧条件第一百零二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig反应机理

活性大的Wittig试剂对反应有利，但是制备需要无水、无氧条件稳定性大的试剂，活性虽小，但可以在水溶液中制得（P209）第一百零三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig反应的应用（增长碳链）Reactivity:RCHO>RCOR’>RCOOR’(难反应）第一百零四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig反应的选择性Reactivity:RCHO>RCOR’>RCOOR’(难反应）第一百零五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig反应的立体选择性（Z/E，P210）影响因素：Wittig试剂的结构、羰基反应物的活性、溶剂、配比、无机盐存在稳定性好的Wittig试剂优先生成E-烯烃，稳定性差的Wittig试剂优先生成Z-烯烃。在非极性溶剂中和无盐的条件下，选择性更好；反之，选择性降低。极性溶剂使选择性降低，质子性极性溶剂选择性更是降低。第一百零六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig反应的优点：１、反应条件比较温和，收率较高，而且生成的双键处于原来的羰基位置，一般不会发生异构化，可以制得能量上比较不利的环外双键；2、应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可以作为反应物；3、能改变反应试剂和条件，立体选择性地合成一定E/Z构型的产物；4、与α，β-不饱和羰基化合物发生反应时候，不发生1，4-加成，双键位置固定，利用此特性可以合成许多共轭多烯化合物（胡萝卜素、番茄红素等）第一百零七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Wittig反应）

Wittig反应的应用环外烯键化合物的合成：第一百零八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二此外，Wittig试剂尚可与烯酮、异腈酸酯、酸酐、亚胺、亚硝基物反应，生成Wittig产物，例如：第一百零九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Wittig试剂亦可与二氧化碳反应，产物经水解得羧酸(50)或羟热解脱羧成丙二烯衍生物（51）。第一百一十页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Witting反应）

Wittig试剂改良第一百一十一页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Witting反应）

Wittig-Horner反应：主要是E-式烯烃产物第一百一十二页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二

利用膦酸酯反应进行Wittig反应，其产物烯烃主要是E-式异构体。但金属离子、溶剂、反应温度及膦酸酯中醇的结构均可影响其立体选择性，如膦酸酯（55）与苯甲醛在溴化锂存在下可得单一E-式异构体（56）。而膦酸酯(57)与醛(58)在低温下反应，产物主要是Z-式异构体（59）。第一百一十三页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应

一

.羰基烯化反应：（Witting反应）

Witting-Horner反应的优点：１、膦酸酯类试剂较Wittig试剂（膦内鎓盐）反应性强，亲核性强，且稳定，能与一些难以发生Wittig反应的醛、酮进行反应。2、产品易于分离，反应结束后膦酸酯形成水溶性的磷酸盐，易与产物烯烃分离，而Wittig产物分离较困难，生成难溶物PPh3O。3、立体选择性较高，产物主要是E-构型。4、膦酸酯制备较容易，且成本较低。第一百一十四页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二Wittig-Horner反应亦可采用相转移反应，避免了无水操作。以苯为溶剂，在氢氧化钠水溶液中制得膦内鎓盐，在相转移催化剂作用下转入有机相中与相应的醛进行Wittig缩合而方便地制得烯烃。例如：第一百一十五页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其盐类、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)或其羧酸盐的存在下发生醇醛型缩合，再脱水得到a,b-不饱和化合物。第一百一十六页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第一百一十七页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

①酸性很强-活泼例：第一百一十八页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应二.

羰基α-位的亚甲基化

1活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第一百一十九页，共一百三十七页，编辑于2023年，星期二第三节

亚甲基化反应